Hormonální účinky perorálního antagonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) v různých obdobích menstruačního cyklu

Hormon uvolňující gonadotropin (GnRH) a jeho analogy se v klinické medicíně používají od počátku 70. let 20. století. Analog GnRH je účinnější s delším poločasem než nativní GnRH. Při kontinuálním podávání spíše než fyziologicky pulzujícím způsobem je počáteční stimulace hypofyzárních gonadotropů následována desenzibilizací hypofýzy1,2. To nakonec vede k inhibici osy hypofýza-gonadální. Tato downregulace usnadňuje použití agonistů GnRH pro léčbu různých zdravotních stavů, včetně předčasné puberty, endometriózy, děložních leiomyomů, rakoviny prostaty a technologie asistované reprodukce (ART)1,2.

Stejně jako agonisté GnRH, antagonisté GnRH prokázali, že účinně potlačují produkci hormonů hypofýzy a vaječníků. Na rozdíl od agonisty se však GnRH-antagonista kompetitivně váže na GnRH-receptor1,2. Antagonista obchází počáteční efekt vzplanutí a nevyžaduje počáteční období podávání pro hypofyzární desenzibilizaci receptorů GnRH. Výsledkem je rychlá prevence sekrece gonadotropinu a antagonistický účinek na vaječník1-4.

Kromě zvýšené účinnosti použití antagonisty GnRH se ukázalo, že je snesitelnější s méně vedlejšími účinky ve srovnání se starším agonistou GnRH1-5. Zejména u ART jsou agonisté GnRH spojeni s návaly horka, tvorbou ovariálních cyst a ovariálním hyperstimulačním syndromem (OHSS)6. Naopak bylo prokázáno, že antagonisté GnRH významně snižují výskyt OHSS a nejsou spojeni s rozvojem cyst nebo návaly horka6. Je důležité poznamenat, že v literatuře ART bylo podávání antagonisty GnRH prostřednictvím subkutánní injekce formulované jako ganirelix, detirelix nebo cetrotide3-5.

Fluker et al zkoumali vliv subkutánního antagonisty GnRH na produkci gonadotropinů a ovariálních hormonů při podávání v různých bodech menstruačního cyklu: střední folikulární fáze, preovulační fáze a časná luteální fáze5. Výzkumníci zjistili, že antagonista GnRH úspěšně potlačoval gonadotropinové hormony bez ohledu na fázi menstruačního cyklu. Suprese ovariálních hormonů, a zejména suprese nárůstu LH, byla evidentní pouze při podávání antagonisty GnRH ve střední folikulární a časné luteální fázi5.

Ve snaze vyhnout se subkutánní injekci a usnadnit podávání pacientovi byl nedávno vyvinut perorální antagonista GnRH: Elagolix. Výzkum ukázal, že elagolix podobně potlačuje gonadotropin a ovariální hormony ve srovnání s jeho injekčním přípravkem7.

Ng et al zkoumali farmakokinetiku elagolixu po dobu 21 dnů a zároveň zkoumali supresi gonadotropních a ovariálních hormonů elagolixem v různých dávkách při podávání během přirozeného menstruačního cyklu7. Doba do dosažení maximální koncentrace elagolixu byla 1,0-1,5 hodiny, s poločasem asi 4-6 hodin. Zatímco maximální suprese folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a LH se objevila ve všech podaných dávkách, maximální suprese byla pozorována ve skupinách s elagolixem 300 mg BID a 400 mg BID. Návrat k výchozím hodnotám FSH a LH byl evidentní během 24-48 hodin od poslední dávky elagolixu. Maximální suprese estradiolu byla pozorována při podávání v dávkách 200 mg BID nebo vyšších a maximální suprese progesteronu byla pozorována ve všech dávkách 100 mg BID nebo vyšších. Zatímco elagolix byl podáván po dobu 21 dnů, největší pokles hladiny gonadotropinu a ovariálních hormonů byl pozorován v prvních třech dnech podávání v jakékoli dávce7.

Federální úřad pro léčiva (FDA) dosud schválil elagolix pro léčbu středně silné až silné bolesti spojené s endometriózou. Schválené režimy zahrnují jednu 150mg tabletu jednou denně nebo jednu 200mg tabletu dvakrát denně7-10. Stejně jako injekční antagonista GnRH, perorální antagonista GnRH účinně zvládá symptomy bolesti u endometriózy prostřednictvím suprese sekrece estrogenu. Předpokládá se, že estrogen hraje roli v patofyziologii endometriózy prostřednictvím svých stimulačních účinků na endometrium a svých stimulačních účinků na zánětlivé prostředí ženy, a to jak na místní, tak systémové úrovni10.

Zatímco bylo prokázáno, že elagolix účinně potlačuje gonadotropin a ovariální hormony, jako jsou injekční antagonisté GnRH, elagolix se zatím musí používat u jiných stavů než je endometrióza, jako je například ART7. Přesněji řečeno, vliv elagolixu v krátkodobém období na případy COH musí být ještě studován.

Subjektivně se podíváme na údaje Ng et al., dochází k prudkému poklesu FSH, LH, estradiolu a progesteronu během prvních tří dnů podávání elagolixu a tyto koncentrace nadále klesají, ale s méně strmým sklonem, od 4. do 21. dne administrativa7. Zdá se, že první tři dny jsou rozhodující pro hormonální supresi7.