Efectos hormonales del antagonista oral de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en diferentes períodos del ciclo menstrual

La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y sus análogos se han utilizado en medicina clínica desde principios de la década de 1970. El análogo de GnRH es más potente y tiene una vida media más prolongada que la GnRH nativa. Cuando se administra de forma continua en lugar de una forma pulsátil más fisiológica, la estimulación inicial de las gonadotropas hipofisarias es seguida por la desensibilización hipofisaria1,2. En última instancia, esto conduce a la inhibición del eje pituitario-gonadal. Esta regulación a la baja facilita el uso de agonistas de GnRH para el tratamiento de diversas afecciones médicas, incluida la pubertad precoz, la endometriosis, los leiomiomas uterinos, el cáncer de próstata y la tecnología de reproducción asistida (TRA)1,2.

Al igual que los agonistas de GnRH, se ha demostrado que los antagonistas de GnRH suprimen eficazmente la producción de hormonas pituitarias y ováricas. Sin embargo, a diferencia del agonista, el antagonista de GnRH se une competitivamente al receptor de GnRH1,2. El antagonista pasa por alto el efecto de destello inicial y no requiere el período inicial de administración para la desensibilización hipofisaria de los receptores de GnRH. Como resultado, existe una rápida prevención de la secreción de gonadotropinas y un efecto antagonista sobre el ovario1-4.

Además de la eficacia mejorada del uso de un antagonista de la GnRH, se ha demostrado que es más tolerable y tiene menos efectos secundarios en comparación con el agonista de la GnRH más antiguo1-5. Particularmente en TRA, los agonistas de GnRH se asocian con sofocos, formación de quistes ováricos y síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO)6. Por el contrario, se ha demostrado que los antagonistas de GnRH reducen significativamente la incidencia de SHO y no están asociados con el desarrollo de quistes o sofocos6. Es importante señalar que en la literatura sobre TAR, la administración de un antagonista de la GnRH se ha realizado mediante una inyección subcutánea, formulada como ganirelix, detirelix o cetrotide3-5.

Fluker et al investigaron el impacto del antagonista de GnRH subcutáneo en la producción de hormonas ováricas y gonadotropina cuando se administra en diferentes puntos del ciclo menstrual: fase folicular media, fase preovulatoria y fase lútea temprana5. Los investigadores encontraron que el antagonista de GnRH suprimió con éxito las hormonas gonadotropinas independientemente de la fase del ciclo menstrual. La supresión de las hormonas ováricas, y en particular la supresión del pico de LH, fue evidente solo cuando el antagonista de la GnRH se administró en la fase folicular media y lútea temprana5.

En un esfuerzo por evitar una inyección subcutánea y facilitar la administración al paciente, se ha desarrollado recientemente un antagonista oral de GnRH: Elagolix. La investigación ha demostrado que elagolix suprime de manera similar la gonadotropina y las hormonas ováricas en comparación con su formulario inyectable7.

Ng et al investigaron la farmacocinética de elagolix durante un período de 21 días, mientras que también investigaron la supresión de elagolix de las hormonas gonadotrópicas y ováricas en dosis variables cuando se administra durante un ciclo menstrual natural7. El tiempo hasta la concentración máxima de elagolix fue de 1,0 a 1,5 horas, con una vida media de aproximadamente 4 a 6 horas. Mientras que la supresión máxima de la hormona foliculoestimulante (FSH) y LH ocurrió en todas las dosis administradas, la supresión máxima se observó en los grupos de elagolix 300 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día. El rebote a la FSH y LH basales fue evidente dentro de las 24-48 horas posteriores a la última dosis de elagolix. Se observó una supresión máxima de estradiol cuando se administró en dosis de 200 mg dos veces al día o más, y se observó una supresión máxima de progesterona en todas las dosis de 100 mg dos veces al día o más. Mientras que elagolix se administró durante un período de 21 días, la mayor disminución en los niveles de hormonas ováricas y gonadotropinas se observó en los primeros tres días de administración en cualquier dosis7.

Hasta el momento, la Administración Federal de Medicamentos (FDA) ha aprobado elagolix para el tratamiento del dolor moderado a intenso asociado con la endometriosis. Los regímenes aprobados incluyen una tableta de 150 mg una vez al día o una tableta de 200 mg dos veces al día7-10. Al igual que el antagonista de la GnRH inyectable, el antagonista de la GnRH oral controla eficazmente los síntomas del dolor en la endometriosis mediante la supresión de la secreción de estrógenos. Se cree que el estrógeno desempeña un papel en la fisiopatología de la endometriosis a través de sus efectos estimulantes sobre el endometrio y sus efectos estimulantes sobre el medio inflamatorio de la mujer, tanto a nivel local como sistémico10.

Si bien se ha demostrado que elagolix suprime eficazmente la gonadotropina y las hormonas ováricas, como los antagonistas inyectables de GnRH, aún no se ha utilizado elagolix en condiciones distintas a la endometriosis, como en los casos de ART7. Más específicamente, aún no se ha estudiado el impacto de elagolix a corto plazo para los casos de HOC.

Observando subjetivamente los datos de Ng et al, hay fuertes disminuciones en FSH, LH, estradiol y progesterona dentro de los primeros tres días de la administración de elagolix, y estas concentraciones continúan disminuyendo, pero con una pendiente menos pronunciada, desde el día 4 hasta el día 21 de administración7. Parece que los primeros tres días son cruciales para la supresión hormonal7.