口服促性腺激素释放激素 (GnRH) 拮抗剂在月经周期不同时期的激素作用

自 20 世纪 70 年代初以来，促性腺激素释放激素 (GnRH) 及其类似物已用于临床医学。 GnRH 类似物比天然 GnRH 更有效，半衰期更长。 当连续给药而不是以更生理性的脉动方式给药时，垂体促性腺激素的初始刺激之后是垂体脱敏 1, 2。 这最终导致垂体-性腺轴的抑制。 这种下调有助于使用 GnRH 激动剂治疗各种疾病，包括性早熟、子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤、前列腺癌和辅助生殖技术 (ART)1,2。

与 GnRH 激动剂一样，GnRH 拮抗剂已被证明可有效抑制垂体和卵巢激素的产生。 然而，与激动剂不同，GnRH 拮抗剂竞争性地结合 GnRH 受体 1,2。 拮抗剂绕过了最初的耀斑效应，不需要 GnRH 受体垂体脱敏的初始给药期。 结果，促性腺激素分泌迅速受到抑制，对卵巢产生拮抗作用1-4。

除了提高使用 GnRH 拮抗剂的效率外，与较旧的 GnRH 激动剂 1-5 相比，它的耐受性更高，副作用更少。 特别是在 ART 中，GnRH 激动剂与潮热、卵巢囊肿形成和卵巢过度刺激综合征 (OHSS)6 有关。 相反，GnRH 拮抗剂已被证明可显着降低 OHSS 的发生率，并且与囊肿形成或潮热无关6。 重要的是要注意，在 ART 文献中，GnRH 拮抗剂的给药是通过皮下注射，配制为加尼瑞克、地替瑞克或 cetrotide3-5。

Fluker 等人研究了皮下 GnRH 拮抗剂在月经周期的不同时间点给药时对促性腺激素和卵巢激素产生的影响：卵泡中期、排卵前期和黄体早期5。 研究人员发现，无论月经周期的哪个阶段，GnRH 拮抗剂都能成功抑制促性腺激素。 卵巢激素的抑制，特别是 LH 激增的抑制，只有在卵泡中期和黄体早期给予 GnRH 拮抗剂时才明显 5。

为了避免皮下注射并简化患者给药，最近开发了一种口服 GnRH 拮抗剂：Elagolix。 研究表明，与其注射剂相比，elagolix 可类似地抑制促性腺激素和卵巢激素7。

Ng 等人在 21 天内研究了 elagolix 的药代动力学，同时还研究了在自然月经周期中给予不同剂量的 elagolix 对促性腺激素和卵巢激素的抑制作用7。 elagolix 达到最大浓度的时间为 1.0-1.5 小时，半衰期约为 4-6 小时。 虽然卵泡刺激素 (FSH) 和 LH 的最大抑制发生在所有给药剂量中，但最大抑制出现在 elagolix 300 毫克 BID 和 400 毫克 BID 组中。 在最后一次 elagolix 给药后的 24-48 小时内，FSH 和 LH 明显反弹至基线。 当以 200mg BID 或更高剂量给药时，观察到最大的雌二醇抑制，并且在 100mg BID 或更高的所有剂量中观察到最大的孕酮抑制。 虽然 elagolix 的给药时间为 21 天，但在给药任何剂量的前三天，促性腺激素和卵巢激素水平的降幅最大 7。

迄今为止，联邦药物管理局 (FDA) 已批准 elagolix 用于治疗与子宫内膜异位症相关的中度至重度疼痛。 批准的方案包括每天服用一次 150 毫克片剂或每天服用两次 200 毫克片剂 7-10。 与可注射的 GnRH 拮抗剂一样，口​​服 GnRH 拮抗剂通过抑制雌激素分泌有效控制子宫内膜异位症的疼痛症状。 雌激素被认为通过其在局部和全身水平对子宫内膜的刺激作用及其对女性炎症环境的刺激作用在子宫内膜异位症的病理生理学中发挥作用10。

虽然 elagolix 已被证明可有效抑制促性腺激素和卵巢激素，如可注射的 GnRH 拮抗剂，但 elagolix 尚未用于子宫内膜异位症以外的其他疾病，例如 ART7 病例。 更具体地说，elagolix 在短期内对 COH 病例的影响还有待研究。

从主观上看 Ng 等人的数据，在施用 elagolix 的前三天内，FSH、LH、雌二醇和孕酮急剧下降，并且从第 4 天到第 21 天，这些浓度继续下降，但下降幅度较小行政部门 7. 看来前三天对荷尔蒙抑制至关重要 7。