Az orális gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH) antagonista hormonális hatásai a menstruációs ciklus különböző időszakaiban

A gonadotropin-felszabadító hormont (GnRH) és analógjait az 1970-es évek eleje óta alkalmazzák a klinikai gyógyászatban. A GnRH analóg hatásosabb, hosszabb felezési idejével, mint a natív GnRH. Folyamatos adagolás esetén, nem pedig fiziológiásan lüktető módon, az agyalapi mirigy gonadotrófok kezdeti stimulációját az agyalapi mirigy deszenzitizálása követi1,2. Ez végső soron az agyalapi mirigy-ivarmirigy tengely gátlásához vezet. Ez a leszabályozás megkönnyíti a GnRH agonisták alkalmazását különféle egészségügyi állapotok, köztük a korai pubertás, az endometriózis, a méh leiomyoma, a prosztatarák és az asszisztált reprodukciós technológia (ART) kezelésére1,2.

A GnRH agonistákhoz hasonlóan a GnRH antagonistái is hatékonyan elnyomják az agyalapi mirigy és a petefészek hormontermelését. Az agonistától eltérően azonban a GnRH-antagonista kompetitív módon kötődik a GnRH-receptorhoz1,2. Az antagonista megkerüli a kezdeti fellángolási hatást, és nem igényel kezdeti beadási időszakot a GnRH receptorok hipofízisének deszenzitizálásához. Ennek eredményeként a gonadotropin szekréció gyors megelőzése és a petefészekre gyakorolt ​​antagonista hatás 1-4.

A GnRH-antagonista használatának megnövekedett hatékonyságán túlmenően a régebbi GnRH-agonistához (1-5) képest elviselhetőbbnek és kevesebb mellékhatással is bizonyult. Különösen az ART-ban a GnRH agonisták hőhullámokkal, petefészek-ciszták képződésével és petefészek-hiperstimulációs szindrómával (OHSS)6 társulnak. Ezzel szemben a GnRH antagonistákról kimutatták, hogy jelentősen csökkentik az OHSS előfordulását, és nem kapcsolódnak ciszták kialakulásához vagy hőhullámokhoz6. Fontos megjegyezni, hogy az ART irodalomban a GnRH-antagonista beadása szubkután injekcióban történt, ganirelix, detirelix vagy cetrotide3-5 formájában.

Fluker és munkatársai a szubkután GnRH-antagonista gonadotropin- és petefészekhormon-termelésre gyakorolt ​​hatását vizsgálták, ha a menstruációs ciklus különböző pontjain adják be: középfollikuláris fázisban, preovulációs fázisban és korai luteális fázisban5. A kutatók azt találták, hogy a GnRH-antagonista sikeresen elnyomja a gonadotropin hormonokat, függetlenül a menstruációs ciklus fázisától. A petefészekhormonok szuppressziója, és különösen az LH-hullám elnyomása csak akkor volt nyilvánvaló, ha a GnRH-antagonistát a follikuláris középső és a korai luteális fázisban adták be5.

A szubkután injekciók elkerülése és a betegek adagolásának megkönnyítése érdekében a közelmúltban egy orális GnRH-antagonistát fejlesztettek ki: az Elagolixot. A kutatások kimutatták, hogy az elagolix hasonlóan elnyomja a gonadotropint és a petefészekhormonokat, mint az injekciós készítmény7.

Ng és munkatársai az elagolix farmakokinetikáját 21 napos időszakon keresztül vizsgálták, miközben azt is vizsgálták, hogy az elagolix hogyan gátolja a gonadotrop és petefészekhormonokat különböző dózisokban, ha természetes menstruációs ciklus alatt adják be7. Az elagolix maximális koncentrációjához szükséges idő 1,0-1,5 óra volt, felezési ideje körülbelül 4-6 óra. Míg a follikulus-stimuláló hormon (FSH) és az LH maximális szuppressziója minden beadott dózisnál jelentkezett, a maximális szuppressziót az elagolix 300 mg BID és 400 mg BID csoportokban figyelték meg. A kiindulási FSH és LH visszapattanása az elagolix utolsó adagjától számított 24-48 órán belül nyilvánvaló volt. A maximális ösztradiol-szuppressziót napi kétszeri 200 mg-os vagy nagyobb dózisok mellett, a maximális progeszteron-szuppressziót pedig minden napi kétszeri 100 mg-os vagy nagyobb dózis esetén észlelték. Míg az elagolix-ot 21 napig adták, a gonadotropin és a petefészek hormonszintjének legnagyobb csökkenése a beadás első három napján volt tapasztalható bármely dózis mellett7.

Eddig a Szövetségi Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) jóváhagyta az elagolixot az endometriózissal összefüggő mérsékelt és súlyos fájdalom kezelésére. A jóváhagyott kezelési rendek közé tartozik egy 150 mg-os tabletta naponta egyszer vagy egy 200 mg-os tabletta naponta kétszer7-10. Az injektálható GnRH antagonistához hasonlóan az orális GnRH antagonista is hatékonyan kezeli az endometriózis fájdalomtüneteit az ösztrogénszekréció elnyomásával. Úgy gondolják, hogy az ösztrogén szerepet játszik az endometriózis patofiziológiájában az endometriumra gyakorolt ​​serkentő hatásai és a nők gyulladásos környezetére gyakorolt ​​serkentő hatásai révén, mind helyi, mind szisztémás szinten10.

Míg az elagolix bizonyítottan hatékonyan gátolja a gonadotropint és a petefészekhormonokat, az injektálható GnRH-antagonistákhoz hasonlóan, az elagolixot az endometriózistól eltérő állapotokban, például ART7-es esetekben még nem alkalmazták. Pontosabban, az elagolix rövid távú hatását a COH eseteire még nem vizsgálták.

Szubjektíven Ng és munkatársai adatait vizsgálva, az FSH, LH, ösztradiol és progeszteron éles csökkenése tapasztalható az elagolix beadásának első három napján, és ezek a koncentrációk tovább csökkennek, de kevésbé meredek lejtőn a 4. naptól a 21. napig. az adminisztráció 7. Úgy tűnik, hogy az első három nap döntő fontosságú a hormonális szuppresszió szempontjából7.