Suun kautta otettavan gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) antagonistin hormonaaliset vaikutukset kuukautiskierron eri jaksoissa

Gonadotropiinia vapauttavaa hormonia (GnRH) ja sen analogeja on käytetty kliinisessä lääketieteessä 1970-luvun alusta lähtien. GnRH-analogi on tehokkaampi, ja sen puoliintumisaika on pidempi kuin natiivi GnRH. Kun aivolisäkkeen gonadotrofien alkustimulaatiota annetaan jatkuvasti pikemminkin kuin fysiologisemmalla sykkivällä tavalla, sitä seuraa aivolisäkkeen herkkyyden vähentäminen1,2. Tämä johtaa lopulta aivolisäkkeen ja sukurauhasen akselin estoon. Tämä alasäätely helpottaa GnRH-agonistien käyttöä erilaisten lääketieteellisten tilojen hoidossa, mukaan lukien varhainen murrosikä, endometrioosi, kohdun leiomyomata, eturauhassyöpä ja avustettu lisääntymistekniikka (ART)1,2.

Kuten GnRH-agonistit, myös GnRH:n antagonistit ovat osoittaneet tehokkaasti estävän aivolisäkkeen ja munasarjojen hormonien tuotantoa. Kuitenkin toisin kuin agonisti, GnRH-antagonisti sitoutuu kilpailevasti GnRH-reseptoriin1,2. Antagonisti ohittaa alkuperäisen paisuntavaikutuksen eikä vaadi alkuvaiheen antojaksoa aivolisäkkeen GnRH-reseptorien herkkyyden vähentämiseksi. Tuloksena on nopea gonadotropiinin erittymisen estäminen ja antagonistivaikutus munasarjassa1-4.

GnRH-antagonistin käytön tehostumisen lisäksi sen on osoitettu olevan siedettävämpi ja vähemmän sivuvaikutuksia verrattuna vanhempaan GnRH-agonistiin1-5. Erityisesti ART:ssa GnRH-agonistit liittyvät kuumuuteen, munasarjakystojen muodostumiseen ja munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymään (OHSS)6. Sitä vastoin GnRH-antagonistien on osoitettu vähentävän merkittävästi OHSS:n ilmaantuvuutta, eivätkä ne liity kystojen kehittymiseen tai kuumaan aaltoon6. On tärkeää huomata, että ART-kirjallisuudessa GnRH-antagonistin anto on tapahtunut subkutaanisena injektiona, joka on formuloitu ganireliksiksi, detireliksiksi tai setrotideksi3-5.

Fluker ym. tutkivat ihonalaisen GnRH-antagonistin vaikutusta gonadotropiinin ja munasarjahormonien tuotantoon, kun sitä annettiin kuukautiskierron eri kohdissa: follikulaarisen faasin keskivaiheessa, ovulaation esivaiheessa ja varhaisessa luteaalivaiheessa5. Tutkijat havaitsivat, että GnRH-antagonisti tukahdutti onnistuneesti gonadotropiinihormonit kuukautiskierron vaiheesta riippumatta. Munasarjahormonien suppressio ja erityisesti LH-huippujen suppressio oli ilmeistä vain, kun GnRH-antagonistia annettiin follikulaarisen ja varhaisen luteaalivaiheen aikana5.

Ihonalaisen injektion välttämiseksi ja potilaan antamisen helpottamiseksi on äskettäin kehitetty suun kautta otettava GnRH-antagonisti: Elagolix. Tutkimukset ovat osoittaneet, että elagolix tukahduttaa samalla tavalla gonadotropiini- ja munasarjahormoneja verrattuna sen injektoitavaan formulaatioon7.

Ng ym. tutkivat elagolixin farmakokinetiikkaa 21 vuorokauden ajan, samalla kun tutkivat elagolixin gonadotrooppisten ja munasarjahormonien suppressiota eri annoksilla, kun sitä annettiin luonnollisen kuukautiskierron aikana7. Aika elagolixin huippupitoisuuden saavuttamiseen oli 1,0-1,5 tuntia ja puoliintumisaika noin 4-6 tuntia. Vaikka follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja LH:n enimmäissuppressio tapahtui kaikilla annetuilla annoksilla, suurin suppressio havaittiin elagolix-ryhmissä 300 mg kahdesti vuorokaudessa ja 400 mg kahdesti vuorokaudessa. Palautuminen lähtötason FSH- ja LH-arvoon oli ilmeistä 24–48 tunnin kuluessa viimeisestä elagolix-annoksesta. Maksimaalinen estradiolisuppressio havaittiin, kun sitä annettiin 200 mg kahdesti vuorokaudessa tai suurempina annoksina, ja suurin progesteronin suppressio havaittiin kaikilla annoksilla 100 mg kahdesti vuorokaudessa tai suuremmilla annoksilla. Vaikka elagolixia annettiin 21 päivän ajan, suurin gonadotropiini- ja munasarjahormonitasojen lasku havaittiin kolmen ensimmäisen antopäivän aikana millä tahansa annoksella7.

Toistaiseksi Federal Drug Administration (FDA) on hyväksynyt elagolixin endometrioosiin liittyvän kohtalaisen tai vaikean kivun hoitoon. Hyväksyttyihin hoito-ohjelmiin kuuluu yksi 150 mg:n tabletti kerran vuorokaudessa tai yksi 200 mg:n tabletti kahdesti päivässä7-10. Kuten injektoitava GnRH-antagonisti, suun kautta otettava GnRH-antagonisti hallitsee tehokkaasti endometrioosin kipuoireita estrogeenin erittymisen suppressiolla. Estrogeenin uskotaan vaikuttavan endometrioosin patofysiologiaan sen stimuloivien vaikutusten kautta kohdun limakalvoon ja sen stimuloivien vaikutusten kautta naisen tulehdusympäristöön sekä paikallisella että systeemisellä tasolla10.

Vaikka elagolixin on osoitettu tukahduttavan tehokkaasti gonadotropiinia ja munasarjahormoneja, kuten injektoitavat GnRH-antagonistit, elagolixia ei ole vielä käytettävä muissa sairauksissa kuin endometrioosissa, kuten ART7-tapauksissa. Tarkemmin sanottuna elagolixin vaikutusta lyhyellä aikavälillä COH-tapauksiin ei ole vielä tutkittu.

Kun tarkastellaan subjektiivisesti Ng:n et al:n tietoja, FSH:n, LH:n, estradiolin ja progesteronin määrät laskevat jyrkästi kolmen ensimmäisen elagolix-päivän aikana, ja nämä pitoisuudet laskevat edelleen, mutta vähemmän jyrkästi päivästä 4 päivään 21. hallinnosta 7. Vaikuttaa siltä, ​​että ensimmäiset kolme päivää ovat ratkaisevia hormonaalisen tukahdutuksen kannalta7.