Hormonelle virkninger af den orale gonadotropinfrigørende hormon (GnRH) antagonist i forskellige perioder af menstruationscyklussen

Gonadotropin-frigivende hormon (GnRH) og dets analoger er blevet brugt i klinisk medicin siden begyndelsen af ​​1970'erne. GnRH-analogen er mere potent med en længere halveringstid end naturligt forekommende GnRH. Når den administreres kontinuerligt snarere end på en mere fysiologisk pulserende måde, efterfølges den indledende stimulering af hypofysegonadotrofer af hypofyse-desensibilisering1,2. Dette fører i sidste ende til hæmning af hypofyse-gonadeaksen. Denne nedregulering letter brugen af ​​GnRH-agonister til behandling af forskellige medicinske tilstande, herunder tidlig pubertet, endometriose, uterin leiomyomata, prostatacancer og assisteret reproduktionsteknologi (ART)1,2.

Ligesom GnRH-agonister har antagonister af GnRH vist sig effektivt at undertrykke hypofyse- og ovariehormonproduktion. Men i modsætning til agonisten binder GnRH-antagonisten kompetitivt til GnRH-receptoren1,2. Antagonisten omgår den indledende flare-effekt og kræver ikke den indledende periode med administration for hypofyse-desensibilisering af GnRH-receptorer. Som et resultat heraf er der hurtig forebyggelse af gonadotropinsekretion og antagonisteffekt på ovarie1-4.

Ud over den øgede effektivitet ved at bruge en GnRH-antagonist, har den vist sig at være mere tolerabel med færre bivirkninger sammenlignet med den ældre GnRH-agonist1-5. Især i ART er GnRH-agonister forbundet med hedeture, dannelse af ovariecyster og ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS)6. Omvendt har GnRH-antagonister vist sig at reducere forekomsten af ​​OHSS signifikant og er ikke forbundet med cysteudvikling eller hedeture6. Det er vigtigt at bemærke, at i ART-litteraturen er administration af en GnRH-antagonist sket via en subkutan injektion, formuleret som ganirelix, detirelix eller cetrotide3-5.

Fluker et al undersøgte virkningen af ​​den subkutane GnRH-antagonist på produktionen af ​​gonadotropin og ovariehormon, når det blev administreret på forskellige punkter i menstruationscyklussen: midfollikulær fase, præovulatorisk fase og tidlig luteal fase5. Forskere fandt ud af, at GnRH-antagonisten med succes undertrykte gonadotropinhormoner uanset fase af menstruationscyklus. Undertrykkelse af ovariehormoner, og især undertrykkelse af LH-stigningen, var kun tydelig, når GnRH-antagonisten blev administreret i midfollikulære og tidlige luteale faser5.

I et forsøg på at undgå en subkutan injektion og lette patientadministration er der for nylig blevet udviklet en oral GnRH-antagonist: Elagolix. Forskning har vist, at elagolix på samme måde undertrykker gonadotropin og ovariehormoner sammenlignet med dets injicerbare formular7.

Ng et al undersøgte farmakokinetikken af ​​elagolix over en 21-dages periode, mens de også undersøgte elagolix's suppression af gonadotrope og ovariehormoner ved varierende doser, når det blev administreret under en naturlig menstruationscyklus7. Tid til maksimal koncentration af elagolix var 1,0-1,5 timer med en halveringstid på ca. 4-6 timer. Mens maksimal suppression af follikelstimulerende hormon (FSH) og LH forekom i alle administrerede doser, sås maksimal suppression i grupperne elagolix 300 mg BID og 400 mg BID. Rebound til baseline FSH og LH var tydeligt inden for 24-48 timer fra sidste dosis af elagolix. Maksimal østradiolsuppression blev set, når det blev administreret ved 200 mg BID eller højere doser, og maksimal progesteronundertrykkelse blev set i alle doser 100 mg BID eller højere. Mens elagolix blev administreret i en 21-dages periode, sås det største fald i gonadotropin- og ovariehormonniveauer i de første tre dage af administrationen ved enhver dosis7.

Indtil videre har Federal Drug Administration (FDA) godkendt elagolix til behandling af moderat til svær smerte forbundet med endometriose. Godkendte regimer inkluderer en 150 mg tablet én gang dagligt eller én 200 mg tablet to gange daglig7-10. Ligesom den injicerbare GnRH-antagonist håndterer den orale GnRH-antagonist effektivt smertesymptomer ved endometriose via undertrykkelse af østrogenudskillelse. Østrogen menes at spille en rolle i endometrioses patofysiologi via dets stimulerende virkninger på endometriet og dets stimulerende virkninger på en kvindes inflammatoriske miljø, både på lokalt og systemisk niveau10.

Mens elagolix har vist sig effektivt at undertrykke gonadotropin og ovariehormoner, ligesom de injicerbare GnRH-antagonister, er elagolix endnu ikke blevet brugt under andre forhold end endometriose, såsom i tilfælde af ART7. Mere specifikt er virkningen af ​​elagolix i den kortsigtede periode for tilfælde af COH endnu ikke undersøgt.

Subjektivt ser man på Ng et al's data, er der skarpe fald i FSH, LH, østradiol og progesteron inden for de første tre dage efter administration af elagolix, og disse koncentrationer fortsætter med at falde, men ved en mindre stejl hældning, fra dag 4 til dag 21 af administration7. Det ser ud til, at de første tre dage er afgørende for hormonundertrykkelse7.