進行性肉腫におけるVEGFR2阻害剤のバイオマーカー駆動試験 (BIOVAS)
再発性または難治性の進行性骨軟部肉腫患者におけるVEGFR2阻害剤アパチニブのバイオマーカー主導の非盲検第II相試験
調査の概要
詳細な説明
限局性疾患に対する標準的な化学療法および手術の後、最大 40% の症例で骨および軟部肉腫の肺転移が発生し、満足のいく治療法がなければ困難なままです。 アパチニブは、血管新生阻害剤として VEGFR2 を標的とする受容体チロシン (TKI) の新規経口キナーゼ阻害剤として報告されています。 以前の研究では、アパチニブ、および他の新規 VEGFR 阻害剤 (レゴラフェニブ、カボザンチニブ、パゾパニブなど) が、進行した骨および骨において 40 ～ 60% の範囲の 4 か月無増悪率 (PFR) で有望な抗肉腫活性を示すことが示されました。マルチライン化学療法の失敗後の軟部組織肉腫。 ただし、薬剤の個人差が大きいことは、その臨床使用のための予測バイオマーカーの欠如を示唆しています。 さらに、最大 10 ～ 30% の患者が気胸に遭遇する可能性があり、生命を脅かす可能性があります。 その他の一般的な衰弱性の副作用 (AE) には、手術創の合併症、手足の皮膚反応などがあります。
私たちの予備データ (2019 年の ESMO ポスター セッションおよび ESMO アジア オーラル セッションで発表) は、rs2071559_VEGFR2 604A>G 多型が肺腫瘍キャビテーション (気胸の素因)、毛髪脱色素、優れた抗腫瘍効果に関連していることを示唆しています。 したがって、研究者らは、VEGFR-2 (KDR) 604 遺伝子型に関連する進行性骨および軟部組織肉腫に対するアパチニブ単剤療法の有効性と同様に、気胸発生率の臨床的意義を調査することを目指しています。 私たちは、観察研究コホートと前向き臨床試験コホートの2つのコホートで臨床研究をさらに実施することを目指しています。
観察コホートでは、治療中に気胸に遭遇した抗血管新生 TKI の患者を、現実世界の研究として全国から募集しました。 腫瘍の放射線学的特徴 (キャビテーション、位置など) と治療前の病歴を確認します。 次に、気胸の悪影響を最小限に抑え、抗血管新生TKIへの反応期間を最大化するために、すべての気胸が集学的アプローチで治療されることを考慮して、腫瘍学的転帰と呼吸転帰を前向きにフォローアップします。 気胸（有効性に関連する毒性）の患者は、積極的に管理すれば、歴史的対照と比較して永続的な無増悪生存期間を持つことが期待されます。 予備調査結果の検証として、VEGFR2 604A>G 多型状態のジェノタイピングのために血液サンプルも収集されます。
前向き臨床試験コホートでは、次のように、バイオマーカーベースの選択的患者における新規抗血管新生経口阻害剤であるアパチニブの有効性を調査するために、前向き単群、非盲検、バイオマーカー主導の第II相臨床試験を正式に設計しました。 : すべてのコーナー (バイオマーカー陽性および陰性) の登録が許可されているため、VEGFR-2 (KDR) 604A>G 多型陽性のみが、サンプルサイズの推定に従って、研究の主要エンドポイントとして測定されます。 主な目的は、この集団におけるアパチニブの無増悪率 (PFR) が 4 か月で 70% 以上 (非バイオマーカー駆動の歴史的対照よりも非常に高い) であるという仮説を立て、PFR ≤ 50% の帰無仮説に対して次のように仮定することです。一般肉腫患者。 サイモンの 2 段階計画を使用して、第 1 段階で 9 人のバイオマーカー陽性患者を募集します。 3 人を超える患者で主要な目的が達成された場合、合計 28 人のバイオマーカー陽性患者を募集する研究を継続します。 主要評価項目は、18 人以上の患者が 4 か月で PFR を達成した場合に達成されたと見なされます。 フォローアップが失われる可能性を考慮すると、この試験ではバイオマーカー陽性の合計 30 人の患者が必要です。 バイオマーカー陰性の患者は、事前に指定されたサンプルサイズのない非比較対照として分析されます。これは、進行した骨および軟部肉腫の歴史的対照と同様であると予想されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Weibin Zhang, PhD, MD
- 電話番号：+8613501824630
- メール：zhangweibin10368@163.com
研究場所
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Shanghai
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Shanghai、Shanghai、中国、200025
- 募集
- Ruijin Hospital Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
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コンタクト：
- Weibin Zhang, PhD, MD
- 電話番号：+8613501824630
- メール：zhangweibin10368@163.com
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コンタクト：
- Yuhui Shen, PhD, MD
- 電話番号：+8613918209875
- メール：yuhuiss@163.com
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主任研究者：
- Weibin Zhang, MD. Ph.D
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主任研究者：
- Yuhui Shen, MD. Ph.D
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主任研究者：
- qiyuan Bao, MD. Ph.D
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 8歳から65歳までの年齢;
- 脂肪細胞性腫瘍を除く、組織学的に確認された進行性骨および軟部肉腫の診断;
- 肺病変の識別は必須です。
- 以前の治療に抵抗性があり、標準的な全米総合がんネットワーク（NCCN）ガイドラインで推奨される一次化学療法で構成されていました。
- -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜2で、平均余命が3か月を超える;
- 適切な腎機能、肝機能、および造血機能;正常または制御された血圧;
- すべての病変の完全な外科的切除が不可能な進行期;
- 日常生活に十分な肺機能を伴う重篤な胸部合併症はありません。
- 以前にチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）で8週間未満治療されたが、適切な介入なしで創傷合併症や気胸などの管理可能な合併症のために治療を中止した. 合併症は登録時に解決され、消失します。
除外基準:
- 同時に他の種類の悪性腫瘍を患っていた;
- 心不全または不整脈;
- 糖尿病などの制御されていない合併症;
- 凝固障害または出血性疾患;
- 外科的治療が必要な胸水または腹水;
- 他の感染症または創傷合併症との組み合わせ;
- 創傷ジストロフィー、ベースラインで血管新生阻害剤を与えられた非治癒の危険性のある着床周囲の軟部組織の不良。
- -以前に8週間以上VEGFR TKIで治療された
- 以前にVEGFR TKIで治療されたが、腫瘍学的評価または適切な介入を受けた用量制限合併症のために治療を中止した。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：独身
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：VEGFR SNP陽性肉腫アーム（VEGFR-ATOG）
このARMでは、VEGFR2-604 A> Gの単一ヌクレオチド多型（SNP）の患者が有効性分析のために補充されました。 バイオマーカー陽性患者は、口でアパチニブ250mgの錠剤を受け取ります。 バイオマーカー陰性患者は、事前に指定されたサンプルサイズなしでは、非競合的、非ランダム化、実用的なコントロールと同じレジメンで治療されます。 |
患者は口からアパチニブ 250mg 錠剤を受け取ります。
他の名前：
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実験的：CSF1陽性肉腫腕（CSF1-HIGH）
この腕では、有効性分析のためにCSF1陽性の患者を募集しました。 CSF1陽性は、肉腫腫瘍標本における免疫組織化学（IHC）により、CSF1コピー数増幅および/またはCSF1発現≥30％として定義されます。 バイオマーカー陽性患者は、口でアパチニブ250mgの錠剤を受け取ります。 バイオマーカー陰性患者は、事前に指定されたサンプルサイズなしでは、非競合的、非ランダム化、実用的なコントロールと同じレジメンで治療されます。 |
患者は口からアパチニブ 250mg 錠剤を受け取ります。
他の名前：
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実験的：4Q12アンプリコン陽性肉腫腕（4Q12-AMP）
この腕では、4Q12アンプリコン（4Q12-AMP）の患者が有効性分析のために募集されました。 4Q12-AMPは、肉腫腫瘍標本の蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）によって検出された染色体セグメントのコピー数増幅として定義されます。 バイオマーカー陽性患者は、口でアパチニブ250mgの錠剤を受け取ります。 バイオマーカー陰性患者は、事前に指定されたサンプルサイズなしでは、非競合的、非ランダム化、実用的なコントロールと同じレジメンで治療されます。 |
患者は口からアパチニブ 250mg 錠剤を受け取ります。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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3つのコホートのそれぞれにおける4ヶ月前処理フリー率（PFR）
時間枠：採用から4か月
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研究の各アームは、一次アウトム測定として進行フリー率（PFR）と個別に分析されます。
PFRは、固形腫瘍バージョン1.1（RECIST 1.1）の応答評価基準に従って、無増悪患者の割合として定義されます。
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採用から4か月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療に伴う有害事象の発生率
時間枠：研究完了まで、平均8ヶ月
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CTCAE_5.0による各有害事象（AE）、重篤なAE（SAE）、死亡の発生
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研究完了まで、平均8ヶ月
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CSF1R 多型 (rs10079250) と創傷合併症との相関
時間枠：研究完了まで、平均8ヶ月
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CSF1R (rs10079250) 遺伝子型とすべての患者における創傷合併症の発生率との相関
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研究完了まで、平均8ヶ月
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PDGFRα 多型 (rs35597368) と手足皮膚反応との相関
時間枠：研究完了まで、平均8ヶ月
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PDGFRα (rs35597368) 遺伝子型とすべてのコーナーにおける手足皮膚反応の発生率との相関
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研究完了まで、平均8ヶ月
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予測バイオマーカーとしてのAEの早期同定
時間枠：疾患の進行または死亡のいずれか早い方までのベースラインを平均 8 か月間評価
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標的療法に関連する有害事象（肺病変キャビテーション、気胸、毛髪脱色素）の発生率と PFS との相関
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疾患の進行または死亡のいずれか早い方までのベースラインを平均 8 か月間評価
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3つのコホートのそれぞれにおけるバイオマーカーネガティブコントロールの進行フリー率（PFR）
時間枠：採用から4か月
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RECIST 1.1に従って進行しないバイオマーカーを持つ患者の割合
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採用から4か月
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3つのコホートのそれぞれにおけるバイオマーカー陽性患者と陰性患者の間の進行性の生存（PFS）
時間枠：疾患の進行または死亡までのベースライン、どちらの場合でも最初に発生し、平均8か月間評価されました
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3つのコホートのそれぞれでログランクテストを伴うバイオマーカー陽性とバイオマーカーのネガティブコントロール間のPFSの違い
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疾患の進行または死亡までのベースライン、どちらの場合でも最初に発生し、平均8か月間評価されました
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バイオマーカーの陽性と全生存率（OS）の相関
時間枠：死までのベースライン、平均24か月間評価
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3つのコホートのそれぞれにおけるすべてのcomerの間で、バイオマーカーの陽性とOSとRecist1.1への相関
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死までのベースライン、平均24か月間評価
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3つのコホートのそれぞれにおけるバイオマーカー陽性患者と陰性患者の間のORR、DCR、およびDOR
時間枠：疾患の進行または死亡までのベースライン、どちらの場合でも最初に発生し、平均8か月間評価されました
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3つのコホートのそれぞれにおけるRECIST 1.1によると、バイオマーカー陽性患者とバイオマーカーネガティブ患者の間の客観的反応率（ORR）、疾病管理率（DCR）および耐久性のある応答（DOR）の違い
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疾患の進行または死亡までのベースライン、どちらの場合でも最初に発生し、平均8か月間評価されました
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KDR多型と肺病変のキャビテーション/気胸の相関
時間枠：採用から4か月
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KDR 604 AA、AG、GG遺伝子型とコホート1のすべてのcomersの肺病変キャビテーションまたは気胸の発生率との相関（VEGFR2-ATOGコホート）
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採用から4か月
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KDR多型と髪の脱毛症の相関
時間枠：採用から4か月
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KDR 604 AA、AG、GG遺伝子型とコホート1のすべてのComers間の髪の脱毛の発生率との相関（VEGFR2-ATOGコホート）
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採用から4か月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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探索的アウトカム：無増悪生存期間（PFS）のサブグループ分析
時間枠：疾患の進行または死亡のいずれか早い方までのベースラインを平均 8 か月間評価
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臨床病理学的特徴（年齢、性別、組織型、孤立性または多発性転移、片側性または両側性転移、初期または後期転移、石灰化病変または非石灰化病変、病変の空洞化の有無、AEの有無）に関する各サブグループのPFS [特に気胸、手足皮膚反応、毛髪脱色]など
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疾患の進行または死亡のいずれか早い方までのベースラインを平均 8 か月間評価
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探索的結果: 肺評価のための 1.0 mm CT スキャン
時間枠：疾患の進行または死亡のいずれか早い方までのベースラインを平均 8 か月間評価
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腫瘍再発としての小さな肺結節の放射線学的評価について、1.0 mm と 5.0 mm の CT スキャンの診断値を比較する
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疾患の進行または死亡のいずれか早い方までのベースラインを平均 8 か月間評価
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探索的結果：3つのコホートのそれぞれにおける腫瘍サンプルの分子分析
時間枠：研究の完了を通じて、平均8か月
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次世代シーケンスを使用して、バイオマーカーの陽性および陰性サブコホートの違いの根底にある分子基盤を探る
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研究の完了を通じて、平均8か月
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探索的結果：各コホート内の異なるコホートと異なるサブグループ間の疾患進行のパターン
時間枠：疾患の進行または死亡までのベースライン、どちらの場合でも最初に発生し、平均8か月間評価されました
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ベースラインおよび各コホート内の異なるコホートと異なるサブグループ間の疾患の進行で肺病変と肺外病変の成長パターン/分布を比較すること
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疾患の進行または死亡までのベースライン、どちらの場合でも最初に発生し、平均8か月間評価されました
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Weibin Zhang、Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2019LLS167
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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