VEGFR2 抑制剂在晚期肉瘤中的生物标志物驱动试验 (BIOVAS)

在针对局部疾病进行标准化疗和手术后，骨和软组织肉瘤的肺转移发生在高达 40% 的病例中，并且在没有令人满意的治疗方案的情况下仍然具有挑战性。 据报道，阿帕替尼是一种新型的受体酪氨酸 (TKI) 口服激酶抑制剂，靶向 VEGFR2 作为血管生成抑制剂。 先前的研究表明，阿帕替尼以及其他新型 VEGFR 抑制剂（如 Regorafenib、Cabozantinib、Pazopanib）显示出有前途的抗肉瘤活性，4 个月的无进展率 (PFR) 在晚期骨和骨组织中为 40% 至 60% 不等多线化疗失败后的软组织肉瘤。 然而，药物的显着个体间差异表明其临床使用缺乏预测性生物标志物。 此外，高达 10~30% 的患者可能会发生气胸，这是一种可能危及生命的后果。 其他常见的使人衰弱的不良反应 (AE) 包括手术伤口并发症、手足皮肤反应等。

我们的初步数据（在 2019 年 ESMO 海报会议和 ESMO 亚洲口头会议上展示）表明 rs2071559_VEGFR2 604A>G 多态性与肺肿瘤空洞（易患气胸）、毛发脱色、卓越的抗肿瘤功效相关。 因此，研究者旨在探讨气胸发生率的临床意义以及阿帕替尼单药治疗与 VEGFR-2 (KDR) 604 基因型相关的晚期骨和软组织肉瘤的疗效。 我们的目标是在两个队列中进一步开展我们的临床研究：观察性研究队列和前瞻性临床试验队列。

在观察队列中，我们从全国招募了在治疗过程中发生气胸的抗血管生成 TKI 患者，作为一项真实世界研究。 我们回顾了他们肿瘤的放射学特征（如空洞、位置等）和治疗前的病史。 考虑到所有气胸均采用多学科方法进行治疗，以最大限度地减少气胸的不良影响并最大限度地延长对抗血管生成 TKI 的反应持续时间，因此我们前瞻性地随访了肿瘤学结果和呼吸系统结果。 我们预计气胸患者（一种与疗效相关的毒性）如果得到积极管理，与历史对照相比将具有持久的无进展生存期。 还将收集血样用于 VEGFR2 604A>G 多态性状态的基因分型，作为对我们初步发现的验证。

在前瞻性临床试验队列中，我们正式设计了一项前瞻性单臂、开放标签、生物标志物驱动的II期临床试验，以探索新型抗血管生成口服抑制剂阿帕替尼在基于生物标志物的选择性患者中的疗效如下：允许所有参与者（生物标志物阳性和阴性）入组，根据​​我们的样本量估计，只有 VEGFR-2 (KDR) 604A>G 多态性阳性将作为研究的主要终点进行测量。 主要目标是假设阿帕替尼在该人群中的无进展率 (PFR) 在 4 个月时≥ 70%（远高于非生物标志物驱动的历史对照），反对 PFR ≤ 50% 的原假设，如一般肉瘤患者。 使用西蒙的两阶段设计，我们将在第一阶段招募 9 名生物标志物阳性患者。 如果超过 3 名患者达到了主要目标，则研究继续招募总共 28 名生物标志物阳性患者。 如果 18 名或更多患者在 4 个月时达到 PFR，则视为达到主要终点。 考虑到失访的可能性，本试验共需要30名生物标志物阳性的患者。 生物标志物阴性患者将作为非比较对照进行分析，没有预先指定的样本量，预计这与晚期骨和软组织肉瘤的历史对照相似。