Ensayo impulsado por biomarcadores del inhibidor de VEGFR2 en sarcoma avanzado (BIOVAS)

Después de la quimioterapia estándar y la cirugía para la enfermedad localizada, se producen metástasis pulmonares de sarcoma óseo y de tejidos blandos en hasta el 40 % de los casos y siguen siendo un desafío sin un régimen satisfactorio. Se ha informado que apatinib es un nuevo inhibidor oral de la quinasa del receptor de tirosina (TKI) dirigido a VEGFR2 como inhibidor de la angiogénesis. Estudios previos indicaron que Apatinib, así como otros inhibidores de VEGFR novedosos (como Regorafenib, Cabozantinib, Pazopanib), mostraron una actividad antisarcoma prometedora con una tasa libre de progresión (PFR) de 4 meses que va del 40 al 60 % en hueso avanzado y sarcoma de tejidos blandos después del fracaso de la quimioterapia multilínea. Sin embargo, la importante variabilidad interindividual de los agentes sugiere la falta de biomarcadores predictivos para su uso clínico. Además, hasta un 10~30% de los pacientes pueden experimentar neumotórax, una consecuencia potencialmente mortal. Otros efectos adversos (AA) debilitantes comunes incluyen complicación de la herida quirúrgica, reacción cutánea en manos y pies, etc.

Nuestros datos preliminares (presentados en la sesión de carteles de ESMO y la sesión oral de ESMO Asia en 2019) sugieren que el polimorfismo rs2071559_VEGFR2 604A>G está asociado con la cavitación del tumor pulmonar (predispone al neumotórax), despigmentación del cabello y eficacia antitumoral superior. Por lo tanto, los investigadores tienen como objetivo explorar la importancia clínica de la incidencia de neumotórax, así como la eficacia de la monoterapia con apatinib para el sarcoma de tejido blando y óseo avanzado en asociación con el genotipo VEGFR-2 (KDR) 604. Nuestro objetivo es seguir realizando nuestro estudio clínico en dos cohortes: la cohorte del estudio observacional y la cohorte del ensayo clínico prospectivo.

En la cohorte de observación, reclutamos pacientes con TKI antiangiogénicos que presentan neumotórax durante el curso del tratamiento de todo el país como un estudio del mundo real. Revisamos las características radiológicas de su tumor (como cavitación, localización, etc.) y la historia clínica del pretratamiento. Luego hacemos un seguimiento prospectivo de los resultados oncológicos y respiratorios dado que todos los neumotórax se tratan con enfoques multidisciplinarios para minimizar el efecto adverso del neumotórax y maximizar la duración de la respuesta a los TKI antiangiogénicos. Esperamos que los pacientes con neumotórax (una toxicidad relacionada con la eficacia), si se manejan activamente, tengan una supervivencia libre de progresión duradera en comparación con el control histórico. También se recolectarán muestras de sangre para genotipificar el estado del polimorfismo VEGFR2 604A>G como validación de nuestros hallazgos preliminares.

En la cohorte de ensayos clínicos prospectivos, diseñamos formalmente un ensayo clínico de fase II prospectivo, de etiqueta abierta y de un solo brazo para explorar la eficacia de Apatinib, un nuevo inhibidor oral antiangiogénico, en pacientes selectivos basados ​​en biomarcadores de la siguiente manera : Con todos los participantes (biomarcadores positivos y negativos) permitidos para inscribirse, solo se medirá el polimorfismo VEGFR-2 (KDR) 604A>G positivo para el criterio de valoración principal del estudio de acuerdo con nuestra estimación del tamaño de la muestra. El objetivo principal es formular la hipótesis de que la tasa libre de progresión (PFR) de Apatinib en esta población es ≥ 70 % a los 4 meses (tremendamente más alta que el control histórico no controlado por biomarcadores), contra la hipótesis nula de PFR ≤ 50 % como en los pacientes de sarcoma general. Usando el diseño de dos etapas de Simon, vamos a reclutar 9 pacientes con biomarcadores positivos en la primera etapa. Si se alcanzó el objetivo principal en >3 pacientes, el estudio continúa reclutando un total de 28 pacientes con biomarcadores positivos. La variable principal se considerará cumplida si 18 o más pacientes alcanzan la PFR a los 4 meses. Teniendo en cuenta la posible pérdida durante el seguimiento, se necesita un total de 30 pacientes con biomarcador positivo en este ensayo. Los pacientes con biomarcadores negativos se analizarán como un control no comparativo sin un tamaño de muestra preespecificado, que se espera que sea similar al control histórico del sarcoma óseo y de tejido blando avanzado.