BIOmarker-gesteuerte Studie mit VEGFR2-Inhibitor bei fortgeschrittenem Sarkom (BIOVAS)

Nach einer Standard-Chemotherapie und einem chirurgischen Eingriff für die lokalisierte Erkrankung treten Lungenmetastasen von Knochen- und Weichteilsarkomen in bis zu 40 % der Fälle auf und bleiben ohne zufriedenstellendes Regime immer noch eine Herausforderung. Apatinib wurde als neuartiger oraler Kinase-Inhibitor von Rezeptortyrosin (TKI) beschrieben, der auf VEGFR2 als Angiogenese-Inhibitor abzielt. Frühere Studien zeigten, dass Apatinib sowie andere neuartige VEGFR-Inhibitoren (wie Regorafenib, Cabozantinib, Pazopanib) eine vielversprechende Anti-Sarkom-Aktivität mit einer 4-monatigen progressionsfreien Rate (PFR) von 40 bis 60 % bei fortgeschrittenem Knochen und Weichteilsarkom nach Versagen einer Multiline-Chemotherapie. Die signifikante interindividuelle Variabilität der Wirkstoffe deutet jedoch auf einen Mangel an prädiktiven Biomarkern für ihre klinische Verwendung hin. Darüber hinaus können bis zu 10 bis 30 % der Patienten einen Pneumothorax erleiden, eine potenziell lebensbedrohliche Folge. Andere häufige schwächende Nebenwirkungen (AEs) sind Komplikationen bei chirurgischen Wunden, Hand-Fuß-Hautreaktionen usw.

Unsere vorläufigen Daten (vorgestellt in der ESMO-Postersitzung und der mündlichen ESMO-Sitzung in Asien im Jahr 2019) deuten darauf hin, dass der rs2071559_VEGFR2 604A>G-Polymorphismus mit Lungentumorkavitation (prädisponiert für Pneumothorax), Haardepigmentierung und überlegener Antitumorwirksamkeit verbunden ist. Daher wollen die Prüfärzte die klinische Signifikanz der Pneumothorax-Inzidenz sowie die Wirksamkeit der Apatinib-Monotherapie bei fortgeschrittenem Knochen- und Weichteilsarkom in Verbindung mit dem VEGFR-2 (KDR) 604-Genotyp untersuchen. Wir streben an, unsere klinische Studie weiterhin in zwei Kohorten durchzuführen: der beobachtenden Studienkohorte und der prospektiven klinischen Studienkohorte.

In der Beobachtungskohorte rekrutierten wir bundesweit Patienten mit antiangiogenen TKIs, bei denen im Verlauf der Behandlung ein Pneumothorax auftritt, als Real-World-Studie. Wir überprüfen die radiologischen Merkmale ihres Tumors (wie Kavitation, Lokalisation usw.) und die Anamnese der Vorbehandlung. Wir verfolgen dann prospektiv die onkologischen Ergebnisse und die respiratorischen Ergebnisse, da alle Pneumothoraces mit multidisziplinären Ansätzen behandelt werden, um die Nebenwirkungen von Pneumothoax zu minimieren und die Dauer des Ansprechens auf anti-angiogene TKIs zu maximieren. Wir erwarten, dass die Patienten mit Pneumothorax (eine mit der Wirksamkeit verbundene Toxizität) bei aktiver Behandlung im Vergleich zur historischen Kontrolle ein dauerhaftes progressionsfreies Überleben haben werden. Zur Validierung unserer vorläufigen Ergebnisse werden auch Blutproben zur Genotypisierung des VEGFR2 604A>G-Polymorphismusstatus entnommen.

In der prospektiven klinischen Studienkohorte haben wir formell eine prospektive einarmige, offene, Biomarker-gesteuerte klinische Phase-II-Studie konzipiert, um die Wirksamkeit von Apatinib, einem neuartigen oralen anti-angiogenen Inhibitor, bei Biomarker-basierten selektiven Patienten wie folgt zu untersuchen : Da alle Ankömmlinge (Biomarker-positiv und -negativ) aufgenommen werden dürfen, wird gemäß unserer Schätzung der Stichprobengröße nur VEGFR-2 (KDR) 604A>G-Polymorphismus positiv für den primären Endpunkt der Studie gemessen. Das primäre Ziel ist die Hypothese, dass die progressionsfreie Rate (PFR) von Apatinib in dieser Population ≥ 70 % nach 4 Monaten beträgt (enorm höher als die nicht-biomarkergesteuerte historische Kontrolle), entgegen der Nullhypothese einer PFR ≤ 50 % wie in die allgemeinen Sarkompatienten. Unter Verwendung von Simons zweistufigem Design werden wir in der ersten Phase 9 Biomarker-positive Patienten rekrutieren. Wenn das primäre Ziel bei >3 Patienten erreicht wurde, rekrutiert die Studie weiterhin insgesamt 28 Biomarker-positive Patienten. Der primäre Endpunkt gilt als erreicht, wenn 18 oder mehr Patienten nach 4 Monaten eine PFR erreichen. In Anbetracht des durch die Nachsorge verlorenen Potenzials werden in dieser Studie insgesamt 30 Patienten mit positivem Biomarker benötigt. Biomarker-negative Patienten werden als nicht vergleichende Kontrolle ohne vorab festgelegte Probengröße analysiert, die voraussichtlich ähnlich der historischen Kontrolle von fortgeschrittenem Knochen- und Weichteilsarkom sein wird.