BIOmarkerem řízená studie inhibitoru VEGFR2 u pokročilého sarkomu (BIOVAS)

Po standardní chemoterapii a chirurgickém zákroku pro lokalizované onemocnění se plicní metastázy sarkomu kostí a měkkých tkání vyskytují až ve 40 % případů a stále zůstávají náročné bez uspokojivého režimu. Apatinib byl popsán jako nový perorální inhibitor kinázy receptoru tyrosinu (TKI) zacílený na VEGFR2 jako inhibitor angiogeneze. Předchozí studie ukázaly, že apatinib, stejně jako další nový inhibitor VEGFR (jako je Regorafenib, Cabozantinib, Pazopanib), vykazovaly slibnou antisarkomovou aktivitu se 4měsíční mírou bez progrese (PFR) v rozmezí od 40 do 60 % u pokročilé kosti a sarkom měkkých tkání po selhání víceřadé chemoterapie. Významná interindividuální variabilita látek však naznačuje nedostatek prediktivního biomarkeru pro jeho klinické použití. Navíc až 10~30 % pacientů se může setkat s pneumotoraxem, potenciálně život ohrožujícím důsledkem. Mezi další běžné oslabující nežádoucí účinky (AE) patří komplikace chirurgické rány, kožní reakce na rukou a nohou atd.

Naše předběžné údaje (prezentované na posterové relaci ESMO a ústní relaci ESMO Asia v roce 2019) naznačují, že polymorfismus rs2071559_VEGFR2 604A>G je spojen s kavitací plicního nádoru (předurčuje člověka k pneumotoraxu), depigmentací vlasů a vynikající protinádorovou účinností. Výzkumníci se proto zaměřují na prozkoumání klinického významu výskytu pneumotoraxu a také účinnosti monoterapie apatinibem u pokročilého sarkomu kostí a měkkých tkání ve spojení s genotypem VEGFR-2 (KDR) 604. Naším cílem je dále provádět naši klinickou studii ve dvou kohortách: kohortě pozorovací studie a kohortě prospektivní klinické studie.

V observační kohortě jsme rekrutovali pacienty s antiangiogenními TKI, kteří se setkali s pneumotoraxem v průběhu léčby, z celostátní studie jako ze skutečného světa. Zkontrolujeme radiologické rysy jejich nádoru (jako je kavitace, lokalizace atd.) a anamnézu předchozí léčby. Poté prospektivně sledujeme onkologické výsledky a respirační výsledky vzhledem k tomu, že všechny pneumotoráty jsou léčeny multidisciplinárními přístupy, abychom minimalizovali nepříznivý účinek pneumotoaxu a maximalizovali dobu trvání odpovědi na antiangiogenní TKI. Očekáváme, že pacienti s pneumotoraxem (toxicita související s účinností), pokud budou aktivně léčeni, budou mít trvalé přežití bez progrese ve srovnání s historickou kontrolou. Budou také odebrány vzorky krve pro genotypizaci stavu polymorfismu VEGFR2 604A>G jako ověření našich předběžných zjištění.

V kohortě prospektivní klinické studie jsme formálně navrhli prospektivní jednoramennou, otevřenou klinickou studii fáze II řízenou biomarkery, abychom prozkoumali účinnost Apatinibu, nového antiangiogenního perorálního inhibitoru, u selektivních pacientů založených na biomarkerech následovně : Pokud bylo povoleno zařadit všechny příchozí (pozitivní i negativní biomarkery), pouze pozitivní polymorfismus VEGFR-2 (KDR) 604A>G bude měřen pro primární cíl studie podle našeho odhadu velikosti vzorku. Primárním cílem je předpokládat, že míra progrese (PFR) apatinibu v této populaci je ≥ 70 % po 4 měsících (obrovsky vyšší než historická kontrola neřízená biomarkery), oproti nulové hypotéze PFR ≤ 50 % jako v pacienti s obecným sarkomem. Pomocí Simonova dvoustupňového návrhu přijmeme v první fázi 9 pacientů s pozitivními biomarkery. Pokud bylo primárního cíle dosaženo u >3 pacientů, studie pokračuje v náboru celkem 28 pacientů s pozitivními biomarkery. Primární cílový ukazatel bude považován za splněný, pokud 18 nebo více pacientů dosáhne PFR za 4 měsíce. Vzhledem k potenciální ztrátě sledování je v této studii zapotřebí celkem 30 pacientů s pozitivními biomarkery. Pacienti s negativními biomarkery budou analyzováni jako nekomparativní kontrola bez předem specifikované velikosti vzorku, u které se očekává, že bude podobná historické kontrole pokročilého sarkomu kostí a měkkých tkání.