BIOmarker Driven Trial av VEGFR2-hämmare vid avancerad sarkom (BIOVAS)

Efter standardkemoterapi och kirurgi för den lokaliserade sjukdomen uppstår lungmetastaser av ben- och mjukdelssarkom i upp till 40 % av fallen och förblir fortfarande utmanande utan tillfredsställande behandling. Apatinib har rapporterats som en ny oral kinashämmare av receptortyrosin (TKI) riktad mot VEGFR2 som en angiogeneshämmare. Tidigare studier indikerade att apatinib, såväl som andra nya VEGFR-hämmare (såsom Regorafenib, Cabozantinib, Pazopanib), visade en lovande anti-sarkomaktivitet med en 4 månaders progressionsfri hastighet (PFR) som sträckte sig från 40 till 60 % i avancerad benvävnad och mjukdelssarkom efter multi-line kemoterapisvikt. Emellertid tyder den betydande interindividuella variationen hos medlen på en brist på prediktiv biomarkör för dess kliniska användning. Dessutom kan upp till 10~30% av patienterna drabbas av pneumothorax, en potentiellt livshotande konsekvens. Andra vanliga försvagande biverkningar (AE) inkluderar kirurgiska sårkomplikationer, hudreaktioner på händer och fötter, etc.

Våra preliminära data (presenterade i ESMO postersession och ESMO Asia oral session 2019) tyder på att rs2071559_VEGFR2 604A>G polymorfism är associerad lungtumörkavitation (predisponerar en för pneumothorax), hårdepigmentering, överlägsen antitumöreffekt. Därför strävar forskarna efter att undersöka den kliniska betydelsen av pneumothorax-incidensen såväl som effekten av Apatinib-monoterapi för avancerad ben- och mjukdelssarkom i samband med genotypen VEGFR-2 (KDR) 604. Vi siktar på att ytterligare genomföra vår kliniska studie i två kohorter: den observationsstudiekohorten och den prospektiva kliniska prövningskohorten.

I observationskohorten rekryterade vi patienter med anti-angiogena TKI som stöter på pneumothorax under behandlingens gång från en rikstäckande studie. Vi granskar de radiologiska egenskaperna hos deras tumör (såsom kavitation, lokalisering etc.) och den medicinska historien om förbehandlingen. Vi följer sedan prospektivt upp de onkologiska resultaten och de respiratoriska resultaten med tanke på att alla pneumothoracer behandlas med multidisciplinära tillvägagångssätt för att minimera den negativa effekten av pneumothoax och maximera varaktigheten av svaret på anti-angiogena TKI. Vi förväntar oss att patienter med pneumothorax (en effektrelaterad toxicitet), om de hanteras aktivt, kommer att ha en varaktig progressionsfri överlevnad jämfört med historisk kontroll. Blodprover kommer också att samlas in för genotypning av VEGFR2 604A>G polymorfismstatus som en validering av våra preliminära fynd.

I den prospektiva kliniska prövningskohorten utformade vi formellt en prospektiv enarmad, öppen, biomarkördriven klinisk fas II-studie för att undersöka effekten av Apatinib, en ny anti-angiogen oral hämmare, hos biomarkörbaserade selektiva patienter enligt följande : Med alla hörn (positiva och negativa biomarkörer) tillåts registreras, kommer endast VEGFR-2 (KDR) 604A>G polymorfism positiv att mätas för studiens primära effektmått enligt vår uppskattning av provstorleken. Det primära målet är att anta att den progressionsfria frekvensen (PFR) av apatinib i denna population är ≥ 70 % efter 4 månader (väldigt högre än icke-biomarkördriven historisk kontroll), mot nollhypotesen om PFR ≤ 50 % som i de allmänna sarkompatienterna. Med Simons tvåstegsdesign kommer vi att rekrytera 9 biomarkörpositiva patienter i det första steget. Om det primära målet nåddes hos >3 patienter, fortsätter studien att rekrytera totalt 28 biomarkörpositiva patienter. Det primära effektmåttet anses uppfyllt om 18 eller fler patienter uppnår PFR efter 4 månader. Med tanke på den potential som går förlorad vid uppföljning behövs totalt 30 patienter med biomarkörpositiva i denna studie. Biomarkörnegativa patienter kommer att analyseras som en icke-jämförande kontroll utan fördefinierad provstorlek, vilket förväntas likna den historiska kontrollen av avancerad ben- och mjukdelssarkom.