BIOmarker-drevet forsøg med VEGFR2-hæmmer i avanceret sarkom (BIOVAS)

Efter standard kemoterapi og kirurgi for den lokaliserede sygdom forekommer lungemetastaser af knogle- og bløddelssarkom i op til 40 % af tilfældene og forbliver stadig udfordrende uden tilfredsstillende kur. Apatinib er blevet rapporteret som en ny oral kinasehæmmer af receptortyrosin (TKI) rettet mod VEGFR2 som en angiogenesehæmmer. Tidligere undersøgelser indikerede, at apatinib, såvel som andre nye VEGFR-hæmmere (såsom Regorafenib, Cabozantinib, Pazopanib), viste en lovende anti-sarkomaktivitet med en 4 måneders progressionsfri rate (PFR) varierende fra 40 til 60 % i fremskreden knogle- og bløddelssarkom efter multi-line kemoterapisvigt. Imidlertid tyder den betydelige inter-individuelle variabilitet af midlerne på en mangel på prædiktiv biomarkør for dets kliniske anvendelse. Desuden kan op til 10~30% af patienterne støde på pneumothorax, en potentielt livstruende konsekvens. Andre almindelige invaliderende bivirkninger (AE'er) omfatter kirurgiske sårkomplikationer, hudreaktion på hænder og fod osv.

Vores foreløbige data (præsenteret i ESMO poster session og ESMO Asia oral session i 2019) tyder på, at rs2071559_VEGFR2 604A>G polymorfi er associeret pulmonal tumorkavitation (disponerer en for pneumothorax), hårdepigmentering, overlegen antitumor effektivitet. Derfor sigter efterforskerne på at udforske den kliniske betydning af pneumothorax-incidens samt effektiviteten af ​​Apatinib-monoterapi til fremskreden knogle- og bløddelssarkom i forbindelse med VEGFR-2 (KDR) 604-genotype. Vi sigter mod yderligere at udføre vores kliniske undersøgelse i to kohorter: den observationsstudiekohorte og den prospektive kliniske forsøgskohorte.

I den observationelle kohorte rekrutterede vi patienter med anti-angiogene TKI'er, som støder på pneumothorax i løbet af behandlingen, fra et landsdækkende studie fra den virkelige verden. Vi gennemgår de radiologiske træk ved deres tumor (såsom kavitation, placering osv.) og den medicinske historie af forbehandlingen. Vi følger derefter prospektivt op på de onkologiske resultater og de respiratoriske resultater, da alle pneumothoraces behandles med multidisciplinære tilgange for at minimere den negative virkning af pneumothoax og maksimere varigheden af ​​respons på anti-angiogene TKI'er. Vi forventer, at patienter med pneumothorax (en effektrelateret toksicitet), hvis de håndteres aktivt, vil have en varig progressionsfri overlevelse sammenlignet med historisk kontrol. Blodprøver vil også blive indsamlet til genotypebestemmelse af VEGFR2 604A>G polymorfistatus som en validering af vores foreløbige resultater.

I den prospektive kliniske forsøgskohorte designede vi formelt et prospektivt enkelt-arm, åbent, biomarkør-drevet fase II klinisk forsøg for at udforske effektiviteten af ​​Apatinib, en ny anti-angiogene oral hæmmer, i biomarkør-baserede selektive patienter som følger : Med alle hjørner (positive og negative biomarkører) tilladt at blive indskrevet, vil kun VEGFR-2 (KDR) 604A>G polymorfi-positive blive målt for undersøgelsens primære endepunkt i henhold til vores prøvestørrelsesestimation. Det primære mål er at antage, at den progressionsfrie rate (PFR) af apatinib i denne population er ≥ 70 % efter 4 måneder (enormt højere end ikke-biomarkør-drevet historisk kontrol), mod nulhypotesen om PFR ≤ 50 % som i de generelle sarkompatienter. Ved at bruge Simons to-trins design, skal vi rekruttere 9 biomarkør-positive patienter i første fase. Hvis det primære mål blev nået hos >3 patienter, fortsætter undersøgelsen med at rekruttere i alt 28 biomarkør-positive patienter. Det primære endepunkt vil blive betragtet som opfyldt, hvis 18 eller flere patienter opnår PFR efter 4 måneder. I betragtning af det tabte potentiale ved opfølgning, er der behov for i alt 30 patienter med biomarkør positive i dette forsøg. Biomarkør-negative patienter vil blive analyseret som en ikke-komparativ kontrol uden forudspecificeret prøvestørrelse, hvilket forventes at svare til den historiske kontrol af fremskreden knogle- og bløddelssarkom.