BIOmarker-drevet utprøving av VEGFR2-hemmer i avansert sarkom (BIOVAS)

Etter standard kjemoterapi og kirurgi for den lokaliserte sykdommen, forekommer lungemetastaser av ben- og bløtvevssarkom i opptil 40 % av tilfellene og forblir fortsatt utfordrende uten tilfredsstillende kur. Apatinib er rapportert som en ny oral kinasehemmer av reseptor tyrosin (TKI) rettet mot VEGFR2 som en angiogenesehemmer. Tidligere studier indikerte at apatinib, så vel som andre nye VEGFR-hemmere (som Regorafenib, Cabozantinib, Pazopanib ), viste en lovende anti-sarkomaktivitet med en 4 måneders progresjonsfri rate (PFR) som varierte fra 40 til 60 % i avansert ben og bløtvevssarkom etter multi-line kjemoterapisvikt. Imidlertid antyder den betydelige interindividuelle variasjonen til midlene mangel på prediktiv biomarkør for klinisk bruk. Videre kan opptil 10~30 % av pasientene oppleve pneumothorax, en potensielt livstruende konsekvens. Andre vanlige svekkende bivirkninger (AE) inkluderer kirurgiske sårkomplikasjoner, hudreaksjoner på håndfot, etc.

Våre foreløpige data (presentert i ESMO-postersession og ESMO Asia oral session i 2019) tyder på at rs2071559_VEGFR2 604A>G polymorfisme er assosiert lungetumorkavitasjon (predisponerer en for pneumothorax), hårdepigmentering, overlegen antitumoreffekt. Derfor tar etterforskerne sikte på å utforske den kliniske betydningen av pneumothorax-forekomst samt effekten av Apatinib-monoterapi for avansert ben- og bløtvevssarkom i assosiasjon med VEGFR-2 (KDR) 604-genotype. Vi tar sikte på å videreføre vår kliniske studie i to kohorter: den observasjonsstudiekohorten og den prospektive kliniske studiekohorten.

I observasjonskohorten rekrutterte vi pasienter med anti-angiogene TKI-er som møter pneumothorax i løpet av behandlingen fra landsomfattende som en virkelig verdensstudie. Vi gjennomgår de radiologiske egenskapene til svulsten deres (som kavitasjon, plassering osv.) og sykehistorien til forbehandlingen. Vi følger deretter prospektivt opp de onkologiske utfallene og respiratoriske utfallene gitt at alle pneumothoraces behandles med multidisiplinære tilnærminger for å minimere den uønskede effekten av pneumothoax og maksimere varigheten av respons på anti-angiogene TKI-er. Vi forventer at pasienter med pneumothorax (en effektrelatert toksisitet), hvis de behandles aktivt, vil ha en varig progresjonsfri overlevelse sammenlignet med historisk kontroll. Blodprøver vil også bli samlet inn for genotyping av VEGFR2 604A>G polymorfismestatus som en validering av våre foreløpige funn.

I den prospektive kliniske studiekohorten utformet vi formelt en prospektiv enarms, åpen biomarkørdrevet fase II klinisk studie for å utforske effekten av Apatinib, en ny anti-angiogene oral hemmer, hos biomarkørbaserte selektive pasienter som følger : Med alle innslag (positive og negative biomarkører) tillatt å bli registrert, vil bare VEGFR-2 (KDR) 604A>G polymorfisme positive bli målt for det primære endepunktet til studien i henhold til vår prøvestørrelsesestimat. Hovedmålet er å anta at progresjonsfri rate (PFR) av apatinib i denne populasjonen er ≥ 70 % etter 4 måneder (enormt høyere enn ikke-biomarkørdrevet historisk kontroll), mot nullhypotesen om PFR ≤ 50 % som i de generelle sarkompasientene. Ved å bruke Simons to-trinns design, skal vi rekruttere 9 biomarkør-positive pasienter i første fase. Hvis hovedmålet ble nådd hos >3 pasienter, fortsetter studien for å rekruttere totalt 28 biomarkørpositive pasienter. Det primære endepunktet vil anses som oppfylt dersom 18 eller flere pasienter oppnår PFR etter 4 måneder. Tatt i betraktning potensialet tapt ved oppfølging, er totalt 30 pasienter med biomarkørpositive nødvendig i denne studien. Biomarkør-negative pasienter vil bli analysert som en ikke-komparativ kontroll uten forhåndsspesifisert prøvestørrelse, som forventes å være lik den historiske kontrollen av avansert ben- og bløtvevssarkom.