BIOmarkkeriohjattu VEGFR2-estäjän koe pitkälle edenneessä sarkoomassa (BIOVAS)

Paikallisen sairauden tavanomaisen kemoterapian ja leikkauksen jälkeen luu- ja pehmytkudossarkooman keuhkometastaaseja esiintyy jopa 40 %:ssa tapauksista, ja ne ovat edelleen haastavia ilman tyydyttävää hoito-ohjelmaa. Apatinibin on raportoitu olevan uusi reseptorityrosiinin (TKI) oraalinen kinaasi-inhibiittori, joka kohdistuu VEGFR2:een angiogeneesin estäjänä. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että apatinibilla, samoin kuin muilla uusilla VEGFR-estäjillä (kuten Regorafenib, Cabosantinib, Pazopanib), oli lupaavaa sarkooman vastaista aktiivisuutta 4 kuukauden taudin etenemisvapaalla nopeudella (PFR) 40-60 % pitkälle edenneessä luussa ja pehmytkudossarkooma monilinjaisen kemoterapian epäonnistumisen jälkeen. Aineiden merkittävä yksilöiden välinen vaihtelu viittaa kuitenkin siihen, että kliinistä käyttöä varten ei ole ennustavaa biomarkkeria. Lisäksi jopa 10–30 % potilaista voi kohdata pneumotoraksin, joka voi olla hengenvaarallinen seuraus. Muita yleisiä heikentäviä haittavaikutuksia (AE) ovat kirurginen haavakomplikaatio, käsien jalkojen ihoreaktio jne.

Alustavat tietomme (esitelty ESMO-julisteistunnossa ja ESMO Asia suullisessa istunnossa vuonna 2019) viittaavat siihen, että rs2071559_VEGFR2 604A>G-polymorfismiin liittyy keuhkokasvaimen kavitaatio (altistaa ilmarinta), hiusten depigmentaatio, erinomainen kasvainten vastainen teho. Siksi tutkijat pyrkivät tutkimaan pneumotoraksin ilmaantuvuuden kliinistä merkitystä sekä Apatinib-monoterapian tehoa edenneen luu- ja pehmytkudossarkooman hoidossa VEGFR-2 (KDR) 604 -genotyypin yhteydessä. Pyrimme jatkamaan kliinistä tutkimustamme kahdessa kohortissa: havainnointitutkimuksen kohortissa ja prospektiivisen kliinisen tutkimuksen kohortissa.

Havaintokohortissa rekrytoimme valtakunnallisesta todellisen maailman tutkimuksesta potilaita, joilla oli anti-angiogeeninen TKI-sairaus ja jotka kohtaavat pneumotoraksia hoidon aikana. Käymme läpi heidän kasvaimen radiologiset ominaisuudet (kuten kavitaatio, sijainti jne.) ja esihoidon sairaushistorian. Seuraamme sitten ennakoivasti onkologisia tuloksia ja hengitysteiden tuloksia, koska kaikkia pneumotorasseja hoidetaan monitieteisillä lähestymistavoilla pneumotoaksin haitallisten vaikutusten minimoimiseksi ja antiangiogeenisten TKI-lääkkeiden vasteen keston maksimoimiseksi. Odotamme, että pneumotoraksia (tehokkuuteen liittyvää toksisuutta) sairastavilla potilailla on kestävä eloonjääminen ilman etenemistä, jos niitä hoidetaan aktiivisesti, verrattuna historialliseen kontrolliin. Verinäytteitä kerätään myös VEGFR2 604A>G -polymorfismistatuksen genotyypitystä varten alustavien löydöstemme vahvistamiseksi.

Prospektiivisen kliinisen tutkimuksen kohortissa suunnittelimme virallisesti tulevan yksihaaraisen, avoimen, biomarkkereihin perustuvan faasin II kliinisen tutkimuksen tutkiaksemme Apatinibin, uuden antiangiogeenisen oraalisen inhibiittorin, tehoa biomarkkereihin perustuvilla valikoiduilla potilailla seuraavasti. : Kun kaikki tulokkaat (biomarkkeripositiiviset ja negatiiviset) voidaan ottaa mukaan, vain VEGFR-2 (KDR) 604A>G -polymorfismipositiivinen mitataan tutkimuksen ensisijaiselle päätepisteelle otoskokoarviomme mukaan. Ensisijaisena tavoitteena on olettaa, että apatinibin etenemisvapaa määrä (PFR) tässä populaatiossa on ≥ 70 % 4 kuukauden kohdalla (paljon korkeampi kuin ei-biomarkkeriohjattu historiallinen kontrolli), verrattuna nollahypoteesiin PFR ≤ 50 %, kuten yleiset sarkoomapotilaat. Simonin kaksivaiheista suunnittelua käyttämällä aiomme rekrytoida 9 biomarkkeripositiivista potilasta ensimmäisessä vaiheessa. Jos ensisijainen tavoite saavutettiin > 3 potilaalla, tutkimukseen jatketaan yhteensä 28 biomarkkeripositiivisen potilaan rekrytointia. Ensisijaisen päätetapahtuman katsotaan täyttyvän, jos vähintään 18 potilasta saavuttaa PFR:n 4 kuukauden kuluttua. Ottaen huomioon seurannan menetyksen, tähän tutkimukseen tarvitaan yhteensä 30 potilasta, joilla on biomarkkeripositiivinen. Biomarkkerinegatiiviset potilaat analysoidaan ei-vertailevana kontrollina ilman ennalta määrättyä näytekokoa, jonka odotetaan olevan samanlainen kuin pitkälle edenneen luu- ja pehmytkudossarkooman historiallinen kontrolli.