Prova guidata da BIOmarker dell'inibitore VEGFR2 nel sarcoma avanzato (BIOVAS)

Dopo la chemioterapia standard e la chirurgia per la malattia localizzata, le metastasi polmonari del sarcoma osseo e dei tessuti molli si verificano fino al 40% dei casi e rimangono ancora impegnative senza un regime soddisfacente. Apatinib è stato segnalato come un nuovo inibitore orale della chinasi del recettore della tirosina (TKI) mirato al VEGFR2 come inibitore dell'angiogenesi. Precedenti studi hanno indicato che Apatinib, così come altri nuovi inibitori del VEGFR (come Regorafenib, Cabozantinib, Pazopanib), hanno mostrato una promettente attività anti-sarcoma con un tasso di progressione libera (PFR) a 4 mesi compreso tra il 40 e il 60% nell'osso avanzato e sarcoma dei tessuti molli dopo fallimento della chemioterapia multilinea. Tuttavia, la significativa variabilità interindividuale degli agenti suggerisce una mancanza di biomarcatori predittivi per il suo uso clinico. Inoltre, fino al 10~30% dei pazienti può andare incontro a pneumotorace, una conseguenza potenzialmente pericolosa per la vita. Altri comuni effetti avversi debilitanti (AE) includono la complicazione della ferita chirurgica, la reazione cutanea mano-piede, ecc.

I nostri dati preliminari (presentati nella sessione poster dell'ESMO e nella sessione orale dell'ESMO Asia nel 2019) suggeriscono che il polimorfismo rs2071559_VEGFR2 604A>G è associato a cavitazione del tumore polmonare (predispone uno al pneumotorace), depigmentazione dei capelli, efficacia antitumorale superiore. Pertanto, i ricercatori mirano a esplorare il significato clinico dell'incidenza di pneumotorace e l'efficacia della monoterapia con Apatinib per il sarcoma avanzato delle ossa e dei tessuti molli in associazione con il genotipo VEGFR-2 (KDR) 604. Miriamo a condurre ulteriormente il nostro studio clinico in due coorti: la coorte dello studio osservazionale e la coorte della sperimentazione clinica prospettica.

Nella coorte osservazionale, abbiamo reclutato pazienti con TKI anti-angiogenici che incontrano pneumotorace durante il corso del trattamento a livello nazionale come studio del mondo reale. Esaminiamo le caratteristiche radiologiche del loro tumore (come cavitazione, posizione, ecc.) e la storia medica del pretrattamento. Quindi seguiamo in modo prospettico gli esiti oncologici e gli esiti respiratori dato che tutti i pneumotorace sono trattati con approcci multidisciplinari per ridurre al minimo l'effetto avverso del pneumotoace e massimizzare la durata della risposta ai TKI anti-angiogenici. Ci aspettiamo che i pazienti con pneumotorace (una tossicità correlata all'efficacia), se gestiti attivamente, abbiano una sopravvivenza libera da progressione duratura rispetto al controllo storico. Saranno raccolti anche campioni di sangue per la genotipizzazione dello stato del polimorfismo VEGFR2 604A>G come convalida dei nostri risultati preliminari.

Nella coorte dello studio clinico prospettico, abbiamo formalmente progettato uno studio clinico prospettico di fase II a braccio singolo, in aperto, guidato da biomarcatori per esplorare l'efficacia di Apatinib, un nuovo inibitore orale anti-angiogenico, in pazienti selettivi basati su biomarcatori come segue : Con tutti i partecipanti (biomarcatori positivi e negativi) autorizzati ad essere arruolati, solo il polimorfismo VEGFR-2 (KDR) 604A> G positivo sarà misurato per l'endpoint primario dello studio secondo la nostra stima della dimensione del campione. L'obiettivo primario è ipotizzare che il tasso libero da progressione (PFR) di Apatinib in questa popolazione sia ≥ 70% a 4 mesi (tremendamente superiore al controllo storico non guidato da biomarcatori), contro l'ipotesi nulla di PFR ≤ 50% come in i pazienti con sarcoma generale. Utilizzando il progetto a due stadi di Simon, nella prima fase recluteremo 9 pazienti positivi ai biomarcatori. Se l'obiettivo primario è stato raggiunto in >3 pazienti, lo studio continua a reclutare un totale di 28 pazienti positivi ai biomarcatori. L'endpoint primario sarà considerato soddisfatto se 18 o più pazienti raggiungono la PFR a 4 mesi. Considerando il potenziale perso al follow-up, in questo studio sono necessari un totale di 30 pazienti con biomarcatore positivo. I pazienti negativi ai biomarcatori verranno analizzati come controllo non comparativo senza una dimensione del campione pre-specificata, che dovrebbe essere simile al controllo storico del sarcoma avanzato delle ossa e dei tessuti molli.