Испытание ингибитора VEGFR2 при запущенной саркоме, управляемое биомаркерами (BIOVAS)

После стандартной химиотерапии и операции по поводу локализованного заболевания легочные метастазы саркомы в костях и мягких тканях возникают в 40% случаев и до сих пор остаются сложной задачей без удовлетворительного режима. Сообщалось, что апатиниб является новым пероральным ингибитором киназы рецептора тирозина (TKI), нацеленным на VEGFR2 в качестве ингибитора ангиогенеза. Предыдущие исследования показали, что апатиниб, а также другие новые ингибиторы VEGFR (такие как регорафениб, кабозантиниб, пазопаниб) продемонстрировали многообещающую активность против саркомы с 4-месячным показателем без прогрессирования (PFR) в диапазоне от 40 до 60% в развитой кости и саркома мягких тканей после неэффективности полилинейной химиотерапии. Однако значительная межиндивидуальная вариабельность агентов предполагает отсутствие прогностического биомаркера для его клинического использования. Кроме того, до 10–30% пациентов могут столкнуться с пневмотораксом, потенциально опасным для жизни последствием. Другие распространенные изнурительные побочные эффекты (НЯ) включают осложнение хирургической раны, кожную реакцию на кистях и стопах и т. д.

Наши предварительные данные (представленные на постерной сессии ESMO и устной сессии ESMO Asia в 2019 г.) позволяют предположить, что полиморфизм rs2071559_VEGFR2 604A>G связан с кавитацией опухоли легких (предрасполагает к пневмотораксу), депигментацией волос, превосходной противоопухолевой эффективностью. Таким образом, исследователи стремятся изучить клиническое значение заболеваемости пневмотораксом, а также эффективность монотерапии апатинибом при распространенной саркоме костей и мягких тканей в сочетании с генотипом VEGFR-2 (KDR) 604. Мы стремимся в дальнейшем проводить наше клиническое исследование в двух когортах: когорте обсервационного исследования и когорте проспективных клинических испытаний.

В обсервационную когорту мы набрали пациентов с антиангиогенными ИТК, которые столкнулись с пневмотораксом в ходе лечения из общенационального исследования в качестве реального мира. Мы рассматриваем рентгенологические особенности их опухоли (такие как полость, расположение и т. д.) и историю болезни до лечения. Затем мы проспективно отслеживаем онкологические исходы и респираторные исходы, учитывая, что все пневмотораксы лечат мультидисциплинарными подходами, чтобы свести к минимуму неблагоприятный эффект пневмотокса и максимизировать продолжительность ответа на антиангиогенные ИТК. Мы ожидаем, что пациенты с пневмотораксом (токсичность, связанная с эффективностью) при активном лечении будут иметь длительную выживаемость без прогрессирования по сравнению с историческим контролем. Образцы крови также будут собраны для генотипирования статуса полиморфизма VEGFR2 604A>G в качестве подтверждения наших предварительных результатов.

В когорте проспективных клинических испытаний мы официально разработали проспективное одногрупповое открытое клиническое исследование фазы II, основанное на биомаркерах, для изучения эффективности апатиниба, нового антиангиогенного перорального ингибитора, у пациентов, отобранных на основе биомаркеров следующим образом. : Поскольку все участники (положительные и отрицательные биомаркеры) могут быть зачислены, только положительный полиморфизм VEGFR-2 (KDR) 604A>G будет измерен для первичной конечной точки исследования в соответствии с нашей оценкой размера выборки. Основная цель состоит в том, чтобы выдвинуть гипотезу о том, что показатель без прогрессирования (PFR) апатиниба в этой популяции составляет ≥ 70% через 4 месяца (значительно выше, чем в историческом контроле, не связанном с биомаркерами), по сравнению с нулевой гипотезой PFR ≤ 50%, как в больные общей саркомой. Используя двухэтапный план Саймона, мы собираемся набрать 9 пациентов с положительным биомаркером на первом этапе. Если первичная цель была достигнута более чем у 3 пациентов, исследование продолжают набирать в общей сложности 28 пациентов с положительным биомаркером. Первичная конечная точка будет считаться достигнутой, если 18 или более пациентов достигнут PFR через 4 месяца. Учитывая потенциальную потерю для последующего наблюдения, в этом испытании необходимо всего 30 пациентов с положительным биомаркером. Пациенты с отрицательными биомаркерами будут проанализированы как несравнительный контроль без предварительно определенного размера выборки, который, как ожидается, будет аналогичен историческому контролю распространенной саркомы костей и мягких тканей.