BIOmarker Driven Trial van VEGFR2-remmer in gevorderd sarcoom (BIOVAS)

Na standaard chemotherapie en chirurgie voor de gelokaliseerde ziekte, treden longmetastasen van bot- en wekedelensarcoom op in tot 40% van de gevallen en blijven ze een uitdaging zonder een bevredigend regime. Apatinib is gemeld als een nieuwe orale kinaseremmer van receptortyrosine (TKI) gericht op VEGFR2 als een angiogeneseremmer. Eerdere studies toonden aan dat Apatinib, evenals andere nieuwe VEGFR-remmers (zoals Regorafenib, Cabozantinib, Pazopanib), een veelbelovende anti-sarcoomactiviteit vertoonde met een progressievrij percentage (PFR) van 4 maanden variërend van 40 tot 60% in gevorderde bot- en wekedelensarcoom na falen van multilijnchemotherapie. De significante interindividuele variabiliteit van de middelen suggereert echter een gebrek aan voorspellende biomarkers voor klinisch gebruik. Bovendien kan tot 10~30% van de patiënten een pneumothorax krijgen, een potentieel levensbedreigende consequentie. Andere vaak voorkomende slopende bijwerkingen (AE's) zijn chirurgische wondcomplicaties, hand-voethuidreacties, enz.

Onze voorlopige gegevens (gepresenteerd in ESMO-postersessie en ESMO Asia-mondelinge sessie in 2019) suggereren dat rs2071559_VEGFR2 604A>G-polymorfisme geassocieerd is met longtumorcavitatie (maakt iemand vatbaar voor pneumothorax), haardepigmentatie, superieure antitumoreffectiviteit. Daarom willen de onderzoekers de klinische betekenis van de incidentie van pneumothorax onderzoeken, evenals de werkzaamheid van Apatinib-monotherapie voor gevorderd bot- en wekedelensarcoom in verband met het VEGFR-2 (KDR) 604-genotype. We streven ernaar om onze klinische studie verder uit te voeren in twee cohorten: het observationele studiecohort en het prospectieve klinische studiecohort.

In het observationele cohort rekruteerden we patiënten met anti-angiogene TKI's die tijdens de behandeling pneumothorax tegenkwamen uit het hele land als een real-world studie. We bekijken de radiologische kenmerken van hun tumor (zoals cavitatie, locatie, enz.) en de medische geschiedenis van de voorbehandeling. Vervolgens volgen we prospectief de oncologische uitkomsten en de respiratoire uitkomsten op, aangezien alle pneumothoraxen worden behandeld met multidisciplinaire benaderingen om het nadelige effect van pneumothoax te minimaliseren en de duur van de respons op anti-angiogene TKI's te maximaliseren. We verwachten dat de patiënten met pneumothorax (een werkzaamheidsgerelateerde toxiciteit), indien actief behandeld, een duurzame progressievrije overleving zullen hebben in vergelijking met historische controle. Er zullen ook bloedmonsters worden afgenomen voor genotypering van de VEGFR2 604A>G-polymorfismestatus als een validatie van onze voorlopige bevindingen.

In het cohort van prospectieve klinische onderzoeken hebben we formeel een prospectieve, open-label, biomarkergestuurde fase II klinische studie met één arm ontworpen om de werkzaamheid van Apatinib, een nieuwe anti-angiogene orale remmer, bij op biomarkers gebaseerde selectieve patiënten als volgt te onderzoeken : Nu alle nieuwkomers (biomarker positief en negatief) mogen worden ingeschreven, zal alleen VEGFR-2 (KDR) 604A>G polymorfisme positief worden gemeten voor het primaire eindpunt van de studie volgens onze schatting van de steekproefomvang. Het primaire doel is om te veronderstellen dat de progressievrije snelheid (PFR) van apatinib in deze populatie ≥ 70% is na 4 maanden (enorm hoger dan niet-biomarkergestuurde historische controle), tegen de nulhypothese van PFR ≤ 50% zoals in de algemene sarcoompatiënten. Met behulp van het tweefasenontwerp van Simon gaan we in de eerste fase 9 biomarker-positieve patiënten rekruteren. Als het primaire doel werd bereikt bij >3 patiënten, wordt de studie voortgezet om in totaal 28 biomarker-positieve patiënten te rekruteren. Aan het primaire eindpunt wordt geacht te zijn voldaan als 18 of meer patiënten na 4 maanden PFR bereiken. Gezien het potentieel verloren voor follow-up, zijn er in totaal 30 patiënten met een positieve biomarker nodig in deze studie. Biomarker-negatieve patiënten zullen worden geanalyseerd als een niet-vergelijkende controle zonder vooraf gespecificeerde steekproefomvang, die naar verwachting vergelijkbaar zal zijn met de historische controle van gevorderd bot- en wekedelensarcoom.