BIOmarker Driven Trial of VEGFR2 Inhibitor in Advanced Sarcoma (BIOVAS)

Po standardowej chemioterapii i operacji miejscowej choroby przerzuty mięsaka kości i tkanek miękkich do płuc występują nawet w 40% przypadków i nadal stanowią wyzwanie bez zadowalającego schematu leczenia. Apatinib został opisany jako nowy doustny inhibitor kinazy receptora tyrozynowego (TKI) ukierunkowany na VEGFR2 jako inhibitor angiogenezy. Wcześniejsze badania wskazywały, że apatynib, podobnie jak inne nowe inhibitory VEGFR (takie jak Regorafenib, Cabozantinib, Pazopanib), wykazywał obiecującą aktywność przeciw mięsakom z 4-miesięcznym wskaźnikiem braku progresji (PFR) wynoszącym od 40 do 60% w zaawansowanych kościach i mięsak tkanek miękkich po niepowodzeniu chemioterapii wieloliniowej. Jednak znaczna zmienność międzyosobnicza czynników sugeruje brak predykcyjnego biomarkera do jego zastosowania klinicznego. Ponadto nawet u 10-30% pacjentów może wystąpić odma opłucnowa, która może zagrażać życiu. Inne powszechne osłabiające działania niepożądane (AE) obejmują powikłania rany chirurgicznej, reakcję skórną ręka-stopa itp.

Nasze wstępne dane (przedstawione podczas sesji plakatowej ESMO i sesji ustnej ESMO Asia w 2019 r.) sugerują, że polimorfizm rs2071559_VEGFR2 604A> G jest związany z kawitacją guza płuc (predysponuje do odmy opłucnowej), depigmentacją włosów, lepszą skutecznością przeciwnowotworową. Dlatego badacze dążą do zbadania klinicznego znaczenia występowania odmy opłucnowej, jak również skuteczności monoterapii apatynibem zaawansowanego mięsaka kości i tkanek miękkich w związku z genotypem VEGFR-2 (KDR) 604. Zamierzamy dalej prowadzić nasze badanie kliniczne w dwóch kohortach: kohorcie badania obserwacyjnego i kohorcie prospektywnego badania klinicznego.

W kohorcie obserwacyjnej zrekrutowaliśmy pacjentów z antyangiogennymi TKI, którzy napotkali odmę opłucnową podczas leczenia z całego kraju jako badanie na świecie. Dokonujemy przeglądu cech radiologicznych ich guza (takich jak kawitacja, lokalizacja itp.) oraz historii medycznej wstępnego leczenia. Następnie prospektywnie monitorujemy wyniki onkologiczne i oddechowe, biorąc pod uwagę, że wszystkie odmy opłucnowe są leczone wielodyscyplinarnie, aby zminimalizować niekorzystne skutki odmy i zmaksymalizować czas trwania odpowiedzi na antyangiogenne TKI. Oczekujemy, że pacjenci z odmą opłucnową (toksyczność związana ze skutecznością), jeśli będą leczeni aktywnie, będą mieli trwałe przeżycie wolne od progresji w porównaniu z historyczną kontrolą. Zostaną również pobrane próbki krwi w celu genotypowania stanu polimorfizmu VEGFR2 604A> G jako potwierdzenie naszych wstępnych ustaleń.

W kohorcie prospektywnego badania klinicznego formalnie zaprojektowaliśmy prospektywne jednoramienne, otwarte badanie kliniczne fazy II, oparte na biomarkerach, w celu zbadania skuteczności apatinibu, nowego doustnego inhibitora antyangiogennego, u selektywnych pacjentów opartych na biomarkerach w następujący sposób : Przy uwzględnieniu wszystkich uczestników (pozytywnych i negatywnych dla biomarkerów), tylko pozytywny polimorfizm VEGFR-2 (KDR) 604A>G zostanie zmierzony pod kątem pierwszorzędowego punktu końcowego badania, zgodnie z naszą szacunkową wielkością próby. Głównym celem jest postawienie hipotezy, że odsetek pacjentów bez progresji choroby (PFR) apatynibu w tej populacji wynosi ≥ 70% po 4 miesiącach (ogromnie wyższy niż historyczna kontrola nie oparta na biomarkerach), w porównaniu z hipotezą zerową PFR ≤ 50%, jak w pacjentów z mięsakiem ogólnym. Korzystając z dwuetapowego projektu Simona, w pierwszym etapie zrekrutujemy 9 pacjentów z pozytywnym wynikiem na obecność biomarkerów. Jeśli główny cel został osiągnięty u > 3 pacjentów, do badania kontynuuje się rekrutację łącznie 28 pacjentów z pozytywnym wynikiem na obecność biomarkerów. Pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie uznany za spełniony, jeśli 18 lub więcej pacjentów osiągnie PFR po 4 miesiącach. Biorąc pod uwagę potencjał utracony w okresie obserwacji, w tym badaniu potrzebnych jest łącznie 30 pacjentów z dodatnim wynikiem biomarkera. Pacjenci z ujemnym wynikiem biomarkerów będą analizowani jako kontrola nieporównawcza bez wstępnie określonej wielkości próby, która ma być podobna do historycznej grupy kontrolnej zaawansowanego mięsaka kości i tkanek miękkich.