Avaliação baseada em biomarcador do inibidor de VEGFR2 em sarcoma avançado (BIOVAS)

Após quimioterapia padrão e cirurgia para a doença localizada, metástases pulmonares de osso e sarcoma de tecidos moles ocorrem em até 40% dos casos e ainda permanecem desafiadoras sem regime satisfatório. O apatinibe foi relatado como um novo inibidor oral da quinase do receptor de tirosina (TKI) visando o VEGFR2 como um inibidor da angiogênese. Estudos anteriores indicaram que o Apatinibe, assim como outros novos inibidores de VEGFR (como Regorafenibe, Cabozantinibe, Pazopanibe), mostraram uma atividade anti-sarcoma promissora com uma taxa livre de progressão (PFR) de 4 meses variando de 40 a 60% em osso avançado e sarcoma de tecidos moles após falha da quimioterapia multilinha. No entanto, a significativa variabilidade interindividual dos agentes sugere a falta de um biomarcador preditivo para seu uso clínico. Além disso, até 10 a 30% dos pacientes podem apresentar pneumotórax, uma consequência potencialmente fatal. Outros efeitos adversos (EAs) debilitantes comuns incluem complicação da ferida cirúrgica, reação cutânea mão-pé, etc.

Nossos dados preliminares (apresentados na sessão de pôsteres da ESMO e na sessão oral da ESMO Asia em 2019) sugerem que o polimorfismo rs2071559_VEGFR2 604A>G está associado à cavitação do tumor pulmonar (predispõe um ao pneumotórax), despigmentação capilar, eficácia antitumoral superior. Portanto, os investigadores pretendem explorar o significado clínico da incidência de pneumotórax, bem como a eficácia da monoterapia com Apatinibe para sarcoma ósseo e de tecidos moles avançado em associação com o genótipo VEGFR-2 (KDR) 604. Pretendemos continuar a conduzir nosso estudo clínico em duas coortes: a coorte de estudo observacional e a coorte de ensaio clínico prospectivo.

Na coorte observacional, recrutamos pacientes com TKIs antiangiogênicos que encontraram pneumotórax durante o curso do tratamento em todo o país como um estudo do mundo real. Revisamos as características radiológicas de seu tumor (como cavitação, localização, etc.) e o histórico médico do pré-tratamento. Em seguida, acompanhamos prospectivamente os resultados oncológicos e respiratórios, uma vez que todos os pneumotórax são tratados com abordagens multidisciplinares para minimizar o efeito adverso do pneumotóax e maximizar a duração da resposta aos TKIs antiangiogênicos. Esperamos que os pacientes com pneumotórax (uma toxicidade relacionada à eficácia), se tratados ativamente, tenham uma sobrevida livre de progressão durável em comparação com o controle histórico. Amostras de sangue também serão coletadas para genotipagem do status do polimorfismo VEGFR2 604A>G como uma validação para nossos achados preliminares.

Na coorte de ensaio clínico prospectivo, projetamos formalmente um ensaio clínico de fase II prospectivo, de braço único, aberto e orientado por biomarcadores para explorar a eficácia do Apatinibe, um novo inibidor antiangiogênico oral, em pacientes seletivos baseados em biomarcadores, como segue : Com todos os concorrentes (biomarcador positivo e negativo) autorizados a serem inscritos, apenas o polimorfismo VEGFR-2 (KDR) 604A>G positivo será medido para o endpoint primário do estudo de acordo com nossa estimativa de tamanho de amostra. O objetivo principal é levantar a hipótese de que a taxa livre de progressão (PFR) de Apatinibe nesta população é ≥ 70% em 4 meses (muito mais alta do que o controle histórico não orientado por biomarcador), contra a hipótese nula de PFR ≤ 50% como em pacientes com sarcoma geral. Usando o design de dois estágios de Simon, vamos recrutar 9 pacientes positivos para biomarcadores no primeiro estágio. Se o objetivo primário foi alcançado em >3 pacientes, o estudo continua para recrutar um total de 28 pacientes positivos para biomarcadores. O endpoint primário será considerado atingido se 18 ou mais pacientes atingirem PFR em 4 meses. Considerando o potencial perdido no seguimento, um total de 30 pacientes com biomarcador positivo é necessário neste estudo. Os pacientes com biomarcadores negativos serão analisados ​​como um controle não comparativo sem tamanho de amostra pré-especificado, que deve ser semelhante ao controle histórico de osso avançado e sarcoma de partes moles.