XLH および健康なコントロールを持つ成人の痛み、QoL、体組成、動脈硬化、筋肉および骨の特徴付け

遺伝性低リン血症 (XLH) は、まれな遺伝性疾患です。 PHEX の機能喪失変異は、過剰な線維芽細胞増殖因子 23 (FGF23) 産生をもたらし、小児ではくる病、成人では骨軟化症として現れます。 FGF23 は、腎臓のリン酸再吸収を減少させ、腎臓の 1α-ヒドロキシラーゼ活性を低下させ、腎臓の 24-ヒドロキシラーゼ活性を増加させるホルモンです。 結果として、XLH 患者は低リン血症と不十分なレベルの 1,25(OH)2D を示します (1)。 したがって、XLHの従来の治療は、損失を経口リン酸塩および活性化ビタミンD類似体で置き換えることを目的としています.

低リン血症性くる病患者が経験する痛みは十分に特徴付けられておらず、XLH 患者の最適な疼痛管理を確立するために対処する必要があります。 XLH 患者が経験する痛みの原因は、骨軟化症、腱鞘炎、筋肉痛、下肢の変形、二次関節症、神経圧迫、および歯の膿瘍など、数多くあります (3)。

XLH 患者の生活の質 (QoL) は、簡単にしか研究されていません (4、5)。 フランスの研究では、軸性脊椎関節炎の患者と比較して、XLH の成人患者の QoL が大幅に低下していることがわかりました。 特に、エンセソパシーは QoL の低下と関連していました (4)。

FGF23 の血中濃度の上昇は、心血管疾患のリスク上昇とは関連していません (6-8)。 しかし、XLH患者に対する従来の治療法は、腎石灰化症や副甲状腺機能亢進症などの治療への合併症が心血管リスクの増加と関連しているため、心血管リスクを高める可能性があります。 動脈硬化は、さまざまな集団で心血管疾患と死亡率を予測できるため、心血管リスクの増加の貴重なマーカーである可能性があります (10, 11)。 従来の治療法が心血管疾患の罹患率と死亡率のリスクを増加させる場合、XLH 患者の動脈硬化が増加する可能性があります。これは、治療状態 (つまり、現在治療中、現在未治療、累積 (年数) 治療、未治療) によって異なります。

XLH の患者は、筋肉の疲労や疲労を訴えることがよくあります。 XLH の筋肉機能は、慢性的な低リン血症によって損なわれると考えられていますが、筋肉機能に対する XLH の影響は簡単に評価されているだけです (12、13)。

XLH成人の体組成に関する利用可能なレポートはありませんが、XLHのボディマス指数（BMI）は対照と比較して増加しています（14）.

以前の研究では、高解像度の末梢定量的コンピューター断層撮影法 (HRpQCT) による検査で、XLH のない患者と比較して、XLH の患者の総骨面積が有意に大きいことが示されました。 しかし、XLH の患者では、小柱の数と皮質の厚さが減少しています (15)。 これらの違いは、治療に関係なく見られます。 従来の治療を受けると、治療を受けていない XLH 患者と比較して、皮質の空隙率が大幅に上昇します (17)。

仮説:

一次帰無仮説:

• グループ間で圧痛閾値に差はありません。
• グループ間で QoL に差はありません。
• グループ間の眼圧測定によって評価される動脈硬化に違いはありません。
• 群間で 24 時間血圧に差はありません。
• グループ間で筋力と機能に違いはありません。
• グループ間で体組成に違いはありません。
• グループ間で、骨密度、形状、マイクロアーキテクチャ、または推定強度に差はありません。
• 類骨の体積、表面または厚さ、破骨細胞の数、骨芽細胞の表面、骨芽細胞の形態、または石灰化時間の存在にグループ間で違いはありません。
• 骨軟化症は、対照と比較して、XLH 患者の骨生検では一般的ではありません。

二次帰無仮説:

• 治療状況を層別化すると、XLH グループ内の動脈硬化に違いはありません。
• 治療状況を層別化する場合、XLH グループ内の 24 時間血圧に差はありません。
• 治療状況を層別化する場合、XLH グループ内の骨密度、形状、マイクロアーキテクチャ、または推定強度に違いはありません。

材料および方法

研究デザイン:

XLHの成人と、年齢と性別が一致した対照群の横断研究。

人口：

研究者は、年齢 (+/- 2 歳) と性別が一致する XLH 患者 50 人と、カルシウム、ビタミン D、リン酸の恒常性に障害のない対照者 50 人を含める予定です。 女性の場合、更年期についてもマッチングを行います。

試験

アンケート:

痛みは、骨特異的アンケート（FACT-BP）、一般的な痛みのアンケート（Brief Pain Inventory（BPI））、および神経因性疼痛の評価用のアンケート（painDETECT）によって評価されます。

参加者の壊滅的思考のレベルは、Pain Catastrophizing Scale (PCS) で評価されます。 うつ病と不安は、患者健康アンケート (PHQ-9) と全般性不安障害 7 (GAD-7) で評価されます。

生活の質は、SF-36 アンケート (SF36v2) によって測定されます。

圧力アルゴリズム:

骨に対する機械的圧迫痛は、1 cm2 プローブを備えたハンドホールド圧力アルゴメーター (Algometer II、Somedic SenseLab AB) によって、皮膚面積 (cm2) あたりの力 (N) として決定されます (18)。 1 cm2 プローブは皮膚に垂直に向けられ、参加者が圧力を痛みと認識してボタンを押すまで、一定の力増加率で圧力が加えられます (圧力疼痛閾値 (PPT))。 PPT は、胸骨上で測定され、膝蓋骨の 5 cm 下の脛骨にも対応します。 非利き手の親指と人差し指の間の皮膚を対照部位として測定する。

生化学：

採血は絶食状態で行います。 研究者は、イオン化カルシウム、リン酸、マグネシウム、クレアチニン、副甲状腺ホルモン (PTH)、ビタミン D 代謝物 (25OHD など; 1,25(OH)2D; 24,25(OH)2D; 1,24,25(OH) )3D)、ビタミン D 結合タンパク質、FGF23、スクレロスチン、Klotho、オステオポンチン、および骨代謝回転マーカー (CTX、P1NP、オステオカルシン、骨特異的アルカリホスファターゼなど)、および遺伝性低リン血症の関連遺伝子 (以前に遺伝的に検証されていない場合) .

カルシウム、リン酸塩、マグネシウム、クレアチニン、ナトリウム、カリウムを測定するために、24 時間尿を採取します。

血圧と動脈硬化 Arteriograph24 を使用して 24 時間血圧を測定します。 動脈硬化および脈波解析（PWA）は、SphygmoCor システム（Xcel; AtCor Medical、Sydney、NSW、Australia）を使用したトノメトリーによって評価されます。 ベータブロッカーで治療された参加者は、血圧と動脈硬化の測定から除外されます。

筋肉機能 研究者は、調節可能なダイナモチェア (Good Strength; Metitur Ltd、フィンランド) を使用して、ハンドグリップの強さ、肘の屈曲と伸展、および膝の屈曲と伸展によって上肢および下肢の強度を評価します。 身体機能を評価するために、研究者は Timed Up and Go (TUG) テスト、繰り返しの椅子の立ち上がり、繰り返しのウェイトリフティング、および 6 分間の歩行テスト (6 MWT) を使用します。

身体検査 下肢の関節の奇形の程度を定量化するために、膝と足首の間の最小距離を、立った体重負荷位置で測定します。

関節の可動性 研究者は、骨軟化症に起因する痛みと腱鞘炎に起因する痛みとを区別するために、付着症が疑われる関節（首/背中、腰、膝、足首）、肩、肘、手首、膝の関節機能を評価します。

DXAを使用した体組成とVFA 体組成と骨ミネラル密度（前腕、股関節、腰椎、および全身）は、二重エネルギーX線吸収測定法（DXA）（Discovery Aスキャナー; Hologic、米国）によって評価されます。 DXA による脊椎骨折評価 (VFA) を取得することで、脊椎圧迫骨折による背中の痛みの報告を除外することができます。

高解像度周辺定量的コンピューター断層撮影:

Ｘｔｒｅｍｅ ＣＴスキャナー（ＳＣＡＮＣＯ Ｍｅｄｉｃａｌ ＡＧ、スイス）を使用して、支配的な遠位脛骨および橈骨のＨＲｐＱＣＴ骨スキャンを実施する。

骨生検:

痛みの特徴を評価した後、任意の骨生検が行われます。 この試験に参加しなくても、全体的な研究への参加は許可されます。

14、13、4、および 3 日前にテトラサイクリンでマークされた 1 つの 7 mm 生検は、エタノールで固定され、HRpQCT、ナノスケールおよび組織形態計測によって分析されます。