Karakteriserer smerte, livskvalitet, kroppssammensetning, arteriell stivhet, muskler og bein hos voksne personer med XLH og sunne kontroller

Arvelig hypofosfatemi (XLH) er en sjelden, arvelig sykdom. Tap av funksjonsmutasjon i PHEX resulterer i overflødig fibroblastvekstfaktor 23 (FGF23) produksjon og manifesterer seg som rakitt hos barn og osteomalaci hos voksne. FGF23 er et hormon som reduserer nyreabsorpsjon av fosfat, reduserer renal 1α-hydroksylaseaktivitet og øker renal 24-hydroksylaseaktivitet. Som en konsekvens viser individer med XLH hypofosfatemi og utilstrekkelige nivåer av 1,25(OH)2D (1). Derfor har konvensjonell medisinsk behandling av XLH som mål å erstatte tapet med oralt fosfat og aktiverte vitamin D-analoger.

Smerten som oppleves av pasienter med hypofosfatemisk rakitt er ikke godt karakterisert og må behandles for å etablere den mest optimale smertebehandlingen hos pasienter med XLH. Årsakene til smerte som pasienter med XLH opplever er mange: osteomalacia, entesopati, muskelsmerter, misdannelser i underekstremitetene, sekundær artrose, nervekompresjon og tannabscesser (3).

Livskvalitet (QoL) hos pasienter med XLH er kun kort studert (4, 5). En fransk studie fant signifikant redusert QoL blant voksne pasienter med XLH sammenlignet med pasienter med aksial spondylartritt. Spesielt entesopatier var assosiert med redusert QoL (4).

Økte blodnivåer av FGF23 er ikke assosiert med økt risiko for hjerte- og karsykdom i seg selv (6-8). Imidlertid kan konvensjonell behandling for pasienter med XLH øke deres kardiovaskulære risiko siden komplikasjoner til behandlingen som nefrokalsinose og hyperparatyreoidisme er assosiert med økt kardiovaskulær risiko. Arteriell stivhet kan være en verdifull markør for økt kardiovaskulær risiko da den har vært i stand til å forutsi kardiovaskulær sykdom og dødelighet i ulike populasjoner (10, 11). Hvis konvensjonell terapi øker risikoen for kardiovaskulær morbiditet og dødelighet, kan arteriell stivhet øke blant pasienter med XLH, noe som kan avhenge av behandlingsstatus (dvs. behandlet for øyeblikket, for tiden ikke-behandlet, akkumulert (år med) behandling og behandlingsnaiv).

Pasienter med XLH klager ofte over muskeltretthet og utmattelse. Muskelfunksjonen ved XLH antas å være kompromittert av kronisk hypofosfatemi, men effekten av XLH på muskelfunksjonen er kun kort evaluert (12, 13).

Det er ingen tilgjengelige rapporter om kroppssammensetning hos voksne med XLH, men kroppsmasseindeks (BMI) i XLH er økt sammenlignet med kontroller (14).

I tidligere studier har undersøkelser med høyoppløselig perifer kvantitativ computertomografi (HRpQCT) vist signifikant større total benareal hos pasienter med XLH sammenlignet med individer uten XLH. Pasienter med XLH har imidlertid redusert antall trabekler og kortikal tykkelse (15). Disse forskjellene sees uavhengig av behandling. Ved konvensjonell behandling er den kortikale porøsiteten signifikant forhøyet sammenlignet med pasienter med XLH som ikke får behandling (17).

HYPOTESER:

Primære nullhypoteser:

• Det er ingen forskjell i trykksmerteterskel mellom grupper.
• Det er ingen forskjell i QoL mellom grupper.
• Det er ingen forskjell i arteriell stivhet vurdert ved tonometri mellom grupper.
• Det er ingen forskjell i 24-timers blodtrykk mellom gruppene.
• Det er ingen forskjell i muskelstyrke og funksjon mellom grupper.
• Det er ingen forskjell i kroppssammensetning mellom grupper.
• Det er ingen forskjell i beinmineraltetthet, geometri, mikroarkitektur eller estimert styrke mellom grupper.
• Det er ingen forskjell i tilstedeværelse av osteoidvolum, -overflate eller -tykkelse, osteoklastantall, osteoblastisk overflate, osteoblastmorfologi eller mineraliseringstid mellom grupper.
• Osteomalacia er ikke mer vanlig i benbiopsier fra pasienter med XLH sammenlignet med kontroller.

Sekundære nullhypoteser:

• Det er ingen forskjell i arteriell stivhet innen XLH-gruppen ved stratifisering for behandlingsstatus.
• Det er ingen forskjell i 24-timers blodtrykk innen XLH-gruppen ved stratifisering for behandlingsstatus.
• Det er ingen forskjell i beinmineraltetthet, geometri, mikroarkitektur eller estimert styrke innenfor XLH-gruppen ved stratifisering for behandlingsstatus.

MATERIALER OG METODER

Studere design:

En tverrsnittsstudie av voksne personer med XLH og en alders- og kjønnsmatchet kontrollgruppe.

Befolkning:

Etterforskerne planlegger å inkludere 50 personer med XLH og 50 kontrollpersoner uten forstyrrelser i kalsium-, vitamin D- eller fosfathomeostasen, matchet etter alder (+/- 2 år) og kjønn. For kvinner vil matching også utføres på overgangsalderen.

EKSAMEN

Spørreskjemaer:

Smerte vil bli vurdert av et beinspesifikt spørreskjema (FACT-BP), et spørreskjema for generell smerte (Brief Pain Inventory (BPI)), og ett for vurdering av nevropatisk smerte (painDETECT).

Deltakerens nivå av katastrofalt tenkning vil bli vurdert med Pain Catastrophizing Scale (PCS). Depresjon og angst vil bli vurdert med Patient Health Questionnaire (PHQ-9) og Generalized Anxiety Disorder 7 (GAD-7).

Livskvalitet vil bli målt med spørreskjemaet SF-36 (SF36v2).

Trykkalgoritme:

Mekanisk trykksmerte over beinet vil bli bestemt som kraft (N) per hudområde (cm2) av et håndholdt trykkalgometer med en 1 cm2 sonde (Algometer II, Somedic SenseLab AB) (18). Sonden på 1 cm2 vil bli rettet vinkelrett på huden og trykk vil påføres med en konstant kraftøkningshastighet inntil deltakeren identifiserer trykket som smerte og trykker på en knapp (trykksmerteterskel (PPT)). PPT vil bli målt over brystbenet og også tilsvarende tibia 5 cm under patella. Huden mellom tommelen og pekefingeren på den ikke-dominante hånden vil bli målt som et kontrollsted.

Biokjemi:

Blodprøver vil bli tatt i fastende tilstand. Etterforskerne vil måle ionisert kalsium, fosfat, magnesium, kreatinin, parathyreoideahormon (PTH), vitamin D-metabolitter (som 25OHD; 1,25(OH)2D; 24,25(OH)2D; 1,24,25(OH) )3D), vitamin D-bindende protein, FGF23, sklerostin, Klotho, osteopontin og beinomsetningsmarkører (som CTX, P1NP, osteokalsin og beinspesifikk alkalisk fosfatase), og relevante gener for arvelig hypofosfatemi (hvis ikke tidligere genetisk verifisert) .

24 timers urin vil bli samlet inn for måling av kalsium, fosfat, magnesium, kreatinin, natrium og kalium.

Blodtrykk og arteriell stivhet 24-timers blodtrykk vil bli målt med Arteriograph24. Arteriell stivhet og pulsbølgeanalyse (PWA) vil bli vurdert ved tonometri ved bruk av SphygmoCor-systemet (Xcel; AtCor Medical, Sydney, NSW, Australia). Deltakere som behandles med betablokkere vil bli ekskludert fra blodtrykks- og arteriell stivhetsmåling.

Muskelfunksjon Forsøkerne vil vurdere styrke i øvre og nedre ekstremiteter ved håndtaksstyrke, albuefleksjon og ekstensjon, og knefleksjon og ekstensjon ved bruk av den justerbare dynamometerstolen (Good Strength; Metitur Ltd, Finland). For å vurdere fysisk funksjon vil etterforskerne bruke Timed Up and Go (TUG)-testen, gjentatt stolheving, gjentatt vektløfting og 6-minutters gangtest (6 MWT).

Fysisk undersøkelse For å kvantifisere graden av misdannelser i leddene i underekstremitetene vil den minste avstanden mellom knærne og mellom anklene bli målt i stående, vektbærende stilling.

Leddmobilitet Utforskerne vil vurdere leddfunksjonen i ledd mistenkt for entesopati (nakke/rygg, hofte, kne og ankel) samt skulder, albue, håndledd og kne for å skille mellom smerte som stammer fra osteomalaci eller fra entesopati.

Kroppssammensetning og VFA ved bruk av DXA Kroppssammensetning og beinmineraltetthet (underarm, hofte, korsrygg og hele kroppen) vil bli vurdert ved dobbeltenergi røntgenabsorptiometri (DXA) (Discovery A-skanner; Hologic, USA). Innhenting av vertebral frakturvurdering (VFA) av DXA gjør oss i stand til å utelukke rapporterte ryggsmerter som skyldes vertebrale kompresjonsfrakturer.

Høyoppløselig perifer kvantitativ computertomografi:

En HRpQCT beinskanning av den dominerende distale tibia og radius vil bli utført ved bruk av en Xtreme CT-skanner (SCANCO Medical AG, Sveits).

Benbiopsier:

Valgfrie benbiopsier vil bli tatt etter vurdering av smertekarakteristika. Det er tillatt å delta i den samlede studien uten å delta i denne eksamen.

Én 7 mm biopsi merket med tetracyklin 14, 13, 4 og 3 dager før vil bli fikset i etanol og analysert med HRpQCT, nanoskala og histomorfometri.