Charakterystyka bólu, QoL, składu ciała, sztywności tętnic, mięśni i kości u osób dorosłych z XLH i zdrowych osób kontrolnych

Dziedziczna hipofosfatemia (XLH) jest rzadką, dziedziczną chorobą. Mutacja utraty funkcji w PHEX powoduje nadmierną produkcję czynnika wzrostu fibroblastów 23 (FGF23) i objawia się krzywicą u dzieci i osteomalacją u dorosłych. FGF23 jest hormonem, który zmniejsza wchłanianie zwrotne fosforanów przez nerki, zmniejsza aktywność 1α-hydroksylazy nerkowej i zwiększa aktywność 24-hydroksylazy nerkowej. W konsekwencji osoby z XLH wykazują hipofosfatemię i nieodpowiedni poziom 1,25(OH)2D (1). Dlatego konwencjonalne leczenie XLH ma na celu zastąpienie utraty doustnymi fosforanami i aktywowanymi analogami witaminy D.

Ból odczuwany przez pacjentów z krzywicą hipofosfatemiczną nie jest dobrze scharakteryzowany i należy się nim zająć w celu ustalenia najbardziej optymalnego leczenia bólu u pacjentów z XLH. Przyczyn bólu doświadczanego przez pacjentów z XLH jest wiele: osteomalacja, entezopatia, bóle mięśniowe, deformacje kończyn dolnych, wtórna artroza, ucisk nerwów, ropnie zębów (3).

Jakość życia (QoL) u pacjentów z XLH jest badana tylko pobieżnie (4, 5). Francuskie badanie wykazało znacznie obniżoną QoL wśród dorosłych pacjentów z XLH w porównaniu z pacjentami z osiową chorobą zwyrodnieniową stawów kręgosłupa. Szczególnie entezopatie wiązały się z obniżeniem QoL (4).

Podwyższony poziom FGF23 we krwi sam w sobie nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych (6-8). Jednak konwencjonalna terapia pacjentów z XLH może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe, ponieważ powikłania terapii, takie jak wapnica nerek i nadczynność przytarczyc, wiążą się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Sztywność tętnic może być cennym wskaźnikiem zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego, ponieważ jest w stanie przewidzieć chorobę sercowo-naczyniową i śmiertelność w różnych populacjach (10, 11). Jeśli konwencjonalna terapia zwiększa ryzyko zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, sztywność tętnic może wzrosnąć u pacjentów z XLH, co może zależeć od statusu leczenia (tj.

Pacjenci z XLH często skarżą się na zmęczenie i wyczerpanie mięśni. Uważa się, że funkcja mięśni w XLH jest upośledzona przez przewlekłą hipofosfatemię, ale wpływ XLH na funkcję mięśni został jedynie krótko oceniony (12, 13).

Nie ma dostępnych raportów na temat składu ciała u dorosłych XLH, ale wskaźnik masy ciała (BMI) u XLH jest wyższy w porównaniu z grupą kontrolną (14).

We wcześniejszych badaniach badania za pomocą obwodowej ilościowej tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HRpQCT) wykazały znacznie większą całkowitą powierzchnię kości u pacjentów z XLH w porównaniu z osobami bez XLH. Jednak pacjenci z XLH mają zmniejszoną liczbę beleczek i grubość warstwy korowej (15). Różnice te są widoczne niezależnie od leczenia. Podczas leczenia konwencjonalnego porowatość kory jest znacznie podwyższona w porównaniu z pacjentami z XLH, którzy nie otrzymują leczenia (17).

HIPOTEZY:

Podstawowe hipotezy zerowe:

• Nie ma różnicy w progu bólu uciskowego między grupami.
• Nie ma różnicy w QoL między grupami.
• Nie ma różnicy w sztywności tętnic ocenianej za pomocą tonometrii między grupami.
• Nie ma różnicy w 24-godzinnym ciśnieniu krwi między grupami.
• Nie ma różnicy w sile i funkcji mięśni między grupami.
• Nie ma różnic w składzie ciała między grupami.
• Nie ma różnicy w gęstości mineralnej kości, geometrii, mikroarchitekturze lub szacowanej wytrzymałości między grupami.
• Nie ma różnicy w obecności objętości osteoidu, powierzchni lub grubości, liczby osteoklastów, powierzchni osteoblastów, morfologii osteoblastów lub czasu mineralizacji między grupami.
• Osteomalacja nie występuje częściej w biopsjach kości od pacjentów z XLH w porównaniu z grupą kontrolną.

Wtórne hipotezy zerowe:

• Nie ma różnic w sztywności tętnic w grupie XLH przy stratyfikacji statusu leczenia.
• Nie ma różnicy w 24-godzinnym ciśnieniu krwi w grupie XLH przy stratyfikacji statusu leczenia.
• Nie ma różnic w gęstości mineralnej kości, geometrii, mikroarchitekturze ani szacowanej wytrzymałości w grupie XLH podczas stratyfikacji pod kątem statusu leczenia.

MATERIAŁY I METODY

Projekt badania:

Badanie przekrojowe dorosłych osób z XLH oraz grupy kontrolnej dobranej pod względem wieku i płci.

Populacja:

Badacze planują objąć 50 osób z XLH i 50 osób kontrolnych bez zaburzeń homeostazy wapnia, witaminy D lub fosforanów dobranych pod względem wieku (+/- 2 lata) i płci. W przypadku kobiet dopasowanie zostanie również przeprowadzone na podstawie stanu menopauzy.

BADANIA

Kwestionariusze:

Ból zostanie oceniony za pomocą kwestionariusza dotyczącego kości (FACT-BP), kwestionariusza dotyczącego bólu ogólnego (Brief Pain Inventory (BPI)) oraz kwestionariusza do oceny bólu neuropatycznego (painDETECT).

Poziom katastroficznego myślenia uczestnika zostanie oceniony za pomocą Skali Katastroficznego Bólu (PCS). Depresja i lęk zostaną ocenione za pomocą Kwestionariusza Zdrowia Pacjenta (PHQ-9) i Uogólnionego Zaburzenia Lękowego 7 (GAD-7).

Jakość życia będzie mierzona za pomocą kwestionariusza SF-36 (SF36v2).

Algometria ciśnienia:

Mechaniczny ucisk bólu na kość zostanie określony jako siła (N) na powierzchnię skóry (cm2) za pomocą ręcznego algometru ciśnieniowego z sondą 1 cm2 (Algometer II, Somedic SenseLab AB) (18). Sonda o powierzchni 1 cm2 zostanie skierowana prostopadle do skóry, a nacisk będzie wywierany ze stałą szybkością wzrostu siły, aż do chwili, gdy uczestnik zidentyfikuje ucisk jako ból i naciśnie przycisk (próg bólu uciskowego (PPT)). PPT będzie mierzone nad mostkiem, a także odpowiada kości piszczelowej 5 cm poniżej rzepki. Skóra między kciukiem a palcem wskazującym ręki niedominującej będzie mierzona jako miejsce kontrolne.

Biochemia:

Próbki krwi będą pobierane na czczo. Badacze zmierzą zjonizowany wapń, fosforany, magnez, kreatyninę, hormon przytarczyc (PTH), metabolity witaminy D (takie jak 25OHD; 1,25(OH)2D; 24,25(OH)2D; 1,24,25(OH) )3D), białko wiążące witaminę D, FGF23, sklerostynę, Klotho, osteopontynę i markery obrotu kostnego (takie jak CTX, P1NP, osteokalcyna i specyficzna dla kości fosfataza alkaliczna) oraz odpowiednie geny dziedzicznej hipofosfatemii (jeśli nie zostały wcześniej zweryfikowane genetycznie) .

24-godzinny mocz zostanie pobrany w celu pomiaru wapnia, fosforanów, magnezu, kreatyniny, sodu i potasu.

Ciśnienie krwi i sztywność tętnic Dobowe ciśnienie krwi będzie mierzone za pomocą Arteriograph24. Sztywność tętnic i analiza fali tętna (PWA) zostaną ocenione za pomocą tonometrii przy użyciu systemu SphygmoCor (Xcel; AtCor Medical, Sydney, NSW, Australia). Uczestnicy leczeni beta-blokerami zostaną wykluczeni z pomiarów ciśnienia krwi i sztywności tętnic.

Funkcja mięśni Badacze ocenią siłę kończyn górnych i dolnych na podstawie siły chwytu, zgięcia i wyprostu łokcia oraz zgięcia i wyprostu kolana za pomocą regulowanego fotela z dynamometrem (Good Strength; Metitur Ltd, Finlandia). Aby ocenić sprawność fizyczną, badacze wykorzystają test Timed Up and Go (TUG), wielokrotne wstawanie z krzesła, powtarzane podnoszenie ciężarów i test 6-minutowego marszu (6 MWT).

Badanie fizykalne W celu ilościowego określenia stopnia deformacji stawów kończyn dolnych, najmniejszy odstęp między kolanami i między kostkami zostanie zmierzony w pozycji stojącej z obciążeniem.

Ruchomość stawów Badacze ocenią funkcję stawów z podejrzeniem entezopatii (szyja/plecy, biodro, kolano i staw skokowy) oraz barku, łokcia, nadgarstka i kolana w celu rozróżnienia między bólem pochodzącym z osteomalacji lub entezopatii.

Skład ciała i VFA przy użyciu DXA Skład ciała i gęstość mineralna kości (przedramię, biodro, odcinek lędźwiowy kręgosłupa i całe ciało) zostaną ocenione za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DXA) (skaner Discovery A; Hologic, USA). Uzyskanie oceny złamań kręgów (VFA) za pomocą DXA pozwala nam wykluczyć zgłaszany ból pleców wynikający ze złamań kompresyjnych kręgów.

Obwodowa ilościowa tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości:

Skan HRpQCT dominującej dystalnej kości piszczelowej i kości promieniowej zostanie przeprowadzony przy użyciu skanera Xtreme CT (SCANCO Medical AG, Szwajcaria).

Biopsje kości:

Opcjonalne biopsje kości zostaną wykonane po ocenie charakterystyki bólu. Udział w badaniu ogólnym jest dozwolony bez udziału w tym egzaminie.

Jedna biopsja 7 mm oznaczona tetracykliną 14, 13, 4 i 3 dni wcześniej zostanie utrwalona w etanolu i przeanalizowana za pomocą HRpQCT, nanoskali i histomorfometrii.