Karakterisering af smerter, livskvalitet, kropssammensætning, arteriel stivhed, muskler og knogler hos voksne personer med XLH og sunde kontroller

Arvelig hypofosfatæmi (XLH) er en sjælden, arvelig sygdom. Tab af funktionsmutation i PHEX resulterer i overskydende produktion af fibroblast vækstfaktor 23 (FGF23) og manifesterer sig som rakitis hos børn og osteomalaci hos voksne. FGF23 er et hormon, der reducerer renal fosfatreabsorption, nedsætter renal 1α-hydroxylaseaktivitet og øger renal 24-hydroxylaseaktivitet. Som en konsekvens udviser personer med XLH hypofosfatæmi og utilstrækkelige niveauer af 1,25(OH)2D (1). Derfor sigter konventionel medicinsk behandling af XLH på at erstatte tabet med oral fosfat og aktiverede vitamin D-analoger.

Smerten, som patienter med hypofosfatemisk rakitis oplever, er ikke velkarakteriseret og skal behandles for at etablere den mest optimale smertebehandling hos patienter med XLH. Årsagerne til smerte oplevet af patienter med XLH er talrige: osteomalaci, entesopati, muskelsmerter, deformiteter i underekstremiteterne, sekundær artrose, nervekompression og dentale bylder (3).

Livskvalitet (QoL) hos patienter med XLH er kun kort undersøgt (4, 5). En fransk undersøgelse fandt signifikant nedsat QoL blandt voksne patienter med XLH sammenlignet med patienter med aksial spondylarthritis. Især enthesopatier var forbundet med en nedsat QoL (4).

Forhøjede blodniveauer af FGF23 er ikke forbundet med øget risiko for hjertekarsygdomme i sig selv (6-8). Konventionel behandling for patienter med XLH kan dog øge deres kardiovaskulære risiko, da komplikationer til behandlingen såsom nefrocalcinose og hyperparathyroidisme er forbundet med øget kardiovaskulær risiko. Arteriel stivhed kan være en værdifuld markør for øget kardiovaskulær risiko, da den har været i stand til at forudsige kardiovaskulær sygdom og dødelighed i forskellige populationer (10, 11). Hvis konventionel behandling øger risikoen for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet, kan arteriel stivhed øges blandt patienter med XLH, hvilket kan afhænge af behandlingsstatus (dvs. aktuelt behandlet, aktuelt ikke-behandlet, akkumuleret (års) behandling og behandlingsnaiv).

Patienter med XLH klager ofte over muskeltræthed og udmattelse. Muskelfunktionen i XLH menes at være kompromitteret af kronisk hypofosfatæmi, men effekten af ​​XLH på muskelfunktionen er kun kort evalueret (12, 13).

Der er ingen tilgængelige rapporter om kropssammensætning hos XLH voksne, men body mass index (BMI) i XLH er øget sammenlignet med kontroller (14).

I tidligere undersøgelser har undersøgelser med høj opløsning perifer kvantitativ computertomografi (HRpQCT) vist signifikant større total knogleareal hos patienter med XLH sammenlignet med personer uden XLH. Patienter med XLH har dog et reduceret antal trabekler og kortikal tykkelse (15). Disse forskelle ses uanset behandling. Ved konventionel behandling er den kortikale porøsitet signifikant forhøjet sammenlignet med patienter med XLH, som ikke modtager nogen behandling (17).

HYPOTESER:

Primære nulhypoteser:

• Der er ingen forskel i tryksmertetærskel mellem grupperne.
• Der er ingen forskel i QoL mellem grupper.
• Der er ingen forskel i arteriel stivhed vurderet ved tonometri mellem grupper.
• Der er ingen forskel i 24 timers blodtryk mellem grupperne.
• Der er ingen forskel i muskelstyrke og funktion mellem grupperne.
• Der er ingen forskel i kropssammensætning mellem grupperne.
• Der er ingen forskel i knoglemineraltæthed, geometri, mikroarkitektur eller estimeret styrke mellem grupper.
• Der er ingen forskel i tilstedeværelsen af ​​osteoidvolumen, -overflade eller -tykkelse, osteoklastantal, osteoblastisk overflade, osteoblastmorfologi eller mineraliseringstid mellem grupperne.
• Osteomalaci er ikke mere almindelig i knoglebiopsier fra patienter med XLH sammenlignet med kontroller.

Sekundære nulhypoteser:

• Der er ingen forskel i arteriel stivhed inden for XLH-gruppen ved stratificering for behandlingsstatus.
• Der er ingen forskel i 24-timers blodtryk inden for XLH-gruppen ved stratificering for behandlingsstatus.
• Der er ingen forskel i knoglemineraltæthed, geometri, mikroarkitektur eller estimeret styrke inden for XLH-gruppen ved stratificering for behandlingsstatus.

MATERIALER OG METODER

Studere design:

En tværsnitsundersøgelse af voksne personer med XLH og en alders- og kønsmatchet kontrolgruppe.

Befolkning:

Efterforskerne planlægger at inkludere 50 personer med XLH og 50 kontrolpersoner uden forstyrrelser i calcium-, D-vitamin- eller fosfathomeostasen, matchet efter alder (+/- 2 år) og køn. For kvinder vil matchning også blive udført på overgangsalderen.

EKSAMEN

Spørgeskemaer:

Smerter vil blive vurderet af et knoglespecifikt spørgeskema (FACT-BP), et spørgeskema til generel smerte (Brief Pain Inventory (BPI)) og et til vurdering af neuropatiske smerter (painDETECT).

Deltagerens niveau af katastrofal tænkning vil blive vurderet med Pain Catastrophizing Scale (PCS). Depression og angst vil blive vurderet med Patient Health Questionnaire (PHQ-9) og Generalized Anxiety Disorder 7 (GAD-7).

Livskvalitet vil blive målt ved SF-36 spørgeskemaet (SF36v2).

Trykalgoritme:

Mekanisk tryksmerte over knoglen vil blive bestemt som kraft (N) pr. hudareal (cm2) af et håndholdt trykalgometer med en 1 cm2 sonde (Algometer II, Somedic SenseLab AB) (18). 1 cm2 sonden vil blive rettet vinkelret på huden, og tryk vil blive påført med en konstant kraftforøgelseshastighed, indtil deltageren identificerer trykket som smerte og trykker på en knap (tryksmertetærskel (PPT)). PPT vil blive målt over brystbenet og ligeledes svarende til skinnebenet 5 cm under knæskallen. Huden mellem tommelfingeren og pegefingeren på den ikke-dominante hånd vil blive målt som kontrolsted.

Biokemi:

Blodprøver vil blive indsamlet i fastende tilstand. Efterforskerne vil måle ioniseret calcium, fosfat, magnesium, kreatinin, parathyroidhormon (PTH), vitamin D-metabolitter (såsom 25OHD; 1,25(OH)2D; 24,25(OH)2D; 1,24,25(OH) )3D), D-vitaminbindende protein, FGF23, sclerostin, Klotho, osteopontin og knogleomsætningsmarkører (såsom CTX, P1NP, osteocalcin og knoglespecifik alkalisk fosfatase) og relevante gener for arvelig hypofosfatæmi (hvis ikke tidligere genetisk verificeret) .

24 timers urin vil blive opsamlet til måling af calcium, fosfat, magnesium, kreatinin, natrium og kalium.

Blodtryk og arteriel stivhed 24-timers blodtryk vil blive målt ved hjælp af Arteriograph24. Arteriel stivhed og pulsbølgeanalyse (PWA) vil blive vurderet ved tonometri ved hjælp af SphygmoCor-systemet (Xcel; AtCor Medical, Sydney, NSW, Australien). Deltagere behandlet med betablokkere vil blive udelukket fra blodtryks- og arteriel stivhedsmåling.

Muskelfunktion Forskerne vil vurdere styrke i øvre og nedre ekstremiteter ved håndgrebsstyrke, albuefleksion og -ekstension, og knæfleksion og -ekstension ved hjælp af den justerbare dynamometerstol (Good Strength; Metitur Ltd, Finland). For at vurdere fysisk funktion vil efterforskerne bruge Timed Up and Go-testen (TUG), gentagne stolestigninger, gentagne vægtløftninger og 6-minutters gangtest (6 MWT).

Fysisk undersøgelse For at kvantificere graden af ​​misdannelse af leddene i underekstremiteterne, vil den mindste afstand mellem knæ og mellem ankler blive målt i stående, vægtbærende stilling.

Ledmobilitet Undersøgerne vil vurdere ledfunktion i entesopati-mistænkte led (nakke/ryg, hofte, knæ og ankel) samt skulder, albue, håndled og knæ for at skelne mellem smerter, der stammer fra osteomalaci eller fra entesopati.

Kropssammensætning og VFA ved hjælp af DXA Kropssammensætning og knoglemineraltæthed (underarm, hofte, lændehvirvelsøjle og hele kroppen) vil blive vurderet ved dobbeltenergi røntgenabsorptiometri (DXA) (Discovery A scanner; Hologic, USA). Indhentning af vertebral frakturvurdering (VFA) af DXA gør det muligt for os at udelukke rapporterede rygsmerter, der skyldes vertebrale kompressionsfrakturer.

Perifer kvantitativ computertomografi i høj opløsning:

En HRpQCT knoglescanning af den dominerende distale tibia og radius vil blive udført ved hjælp af en Xtreme CT-scanner (SCANCO Medical AG, Schweiz).

Knoglebiopsier:

Valgfri knoglebiopsier vil blive taget efter vurdering af smertekarakteristika. Deltagelse i den samlede undersøgelse er tilladt uden deltagelse i denne eksamen.

En 7 mm biopsi markeret med tetracyclin 14, 13, 4 og 3 dage før fikseres i ethanol og analyseres ved HRpQCT, Nano-skala og histomorfometri.