Kenmerken van pijn, kwaliteit van leven, lichaamssamenstelling, arteriële stijfheid, spieren en botten bij volwassen personen met XLH en gezonde controles

Erfelijke hypofosfatemie (XLH) is een zeldzame, erfelijke ziekte. Mutatie met verlies van functie in PHEX resulteert in een overmatige productie van fibroblastgroeifactor 23 (FGF23) en manifesteert zich als rachitis bij kinderen en osteomalacie bij volwassenen. FGF23 is een hormoon dat de renale fosfaatreabsorptie vermindert, de renale 1α-hydroxylase-activiteit verlaagt en de renale 24-hydroxylase-activiteit verhoogt. Dientengevolge vertonen personen met XLH hypofosfatemie en onvoldoende niveaus van 1,25(OH)2D (1). Daarom is de conventionele medische behandeling van XLH erop gericht het verlies te vervangen door orale fosfaat en geactiveerde vitamine D-analogen.

De pijn die patiënten met hypofosfatemische rachitis ervaren, is niet goed gekarakteriseerd en moet worden aangepakt om de meest optimale pijnbehandeling bij patiënten met XLH tot stand te brengen. De oorzaken van pijn die patiënten met XLH ervaren, zijn talrijk: osteomalacie, enthesopathie, spierpijn, misvormingen van de onderste ledematen, secundaire artrose, zenuwcompressie en tandabcessen (3).

Kwaliteit van leven (QoL) bij patiënten met XLH is slechts kort bestudeerd (4, 5). Een Franse studie vond een significant lagere kwaliteit van leven bij volwassen patiënten met XLH in vergelijking met patiënten met axiale spondylartritis. Vooral enthesopathieën waren geassocieerd met een verminderde kwaliteit van leven (4).

Verhoogde bloedspiegels van FGF23 zijn op zichzelf niet geassocieerd met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten (6-8). Conventionele therapie voor patiënten met XLH kan echter hun cardiovasculaire risico verhogen, aangezien complicaties van de therapie, zoals nefrocalcinose en hyperparathyreoïdie, in verband worden gebracht met een verhoogd cardiovasculair risico. Arteriële stijfheid kan een waardevolle marker zijn van een verhoogd cardiovasculair risico, aangezien het cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit in verschillende populaties heeft kunnen voorspellen (10, 11). Als conventionele therapie het risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit verhoogt, kan de arteriële stijfheid toenemen bij patiënten met XLH, wat kan afhangen van de behandelingsstatus (d.w.z. momenteel behandeld, momenteel niet behandeld, geaccumuleerde (jaren van) behandeling en behandelingsnaïef).

Patiënten met XLH klagen vaak over spiervermoeidheid en uitputting. Aangenomen wordt dat de spierfunctie bij XLH wordt aangetast door chronische hypofosfatemie, maar het effect van XLH op de spierfunctie is slechts kort geëvalueerd (12, 13).

Er zijn geen rapporten beschikbaar over de lichaamssamenstelling bij XLH-volwassenen, maar de body mass index (BMI) bij XLH is verhoogd in vergelijking met controles (14).

In eerdere onderzoeken hebben onderzoeken met perifere kwantitatieve computertomografie met hoge resolutie (HRpQCT) een significant groter totaal botoppervlak aangetoond bij patiënten met XLH in vergelijking met personen zonder XLH. Patiënten met XLH hebben echter een verminderd aantal trabeculae en corticale dikte (15). Deze verschillen worden gezien ongeacht de behandeling. Bij conventionele behandeling is de corticale porositeit significant verhoogd in vergelijking met patiënten met XLH die geen behandeling krijgen (17).

HYPOTHESEN:

Primaire nulhypothesen:

• Er is geen verschil in drukpijndrempel tussen groepen.
• Er is geen verschil in KvL tussen groepen.
• Er is geen verschil in arteriële stijfheid beoordeeld door tonometrie tussen groepen.
• Er is geen verschil in 24-uurs bloeddruk tussen de groepen.
• Er is geen verschil in spierkracht en functie tussen groepen.
• Er is geen verschil in lichaamssamenstelling tussen groepen.
• Er is geen verschil in botmineraaldichtheid, geometrie, microarchitectuur of geschatte sterkte tussen groepen.
• Er is geen verschil in aanwezigheid van osteoïde-volume, -oppervlak of -dikte, osteoclastgetal, osteoblastisch oppervlak, osteoblastmorfologie of mineralisatietijd tussen groepen.
• Osteomalacie komt niet vaker voor in botbiopten van patiënten met XLH in vergelijking met controles.

Secundaire nulhypothesen:

• Er is geen verschil in arteriële stijfheid binnen de XLH-groep bij stratificatie voor behandelingsstatus.
• Er is geen verschil in 24-uurs bloeddruk binnen de XLH-groep bij stratificatie voor behandelingsstatus.
• Er is geen verschil in botmineraaldichtheid, geometrie, microarchitectuur of geschatte sterkte binnen de XLH-groep bij stratificatie voor behandelingsstatus.

MATERIALEN EN METHODES

Studie ontwerp:

Een cross-sectionele studie van volwassen personen met XLH en een qua leeftijd en geslacht gematchte controlegroep.

Bevolking:

De onderzoekers zijn van plan om 50 personen met XLH en 50 controlepersonen zonder stoornissen in de calcium-, vitamine D- of fosfaathomeostase op te nemen, passend bij leeftijd (+/- 2 jaar) en geslacht. Voor vrouwen zal ook worden gematcht op de menopauzestatus.

EXAMENS

Vragenlijsten:

Pijn zal worden beoordeeld door middel van een botspecifieke vragenlijst (FACT-BP), een vragenlijst voor algemene pijn (Brief Pain Inventory (BPI)) en een voor de beoordeling van neuropathische pijn (painDETECT).

Het niveau van catastrofaal denken van de deelnemer wordt beoordeeld met de Pain Catastrophizing Scale (PCS). Depressie en angst worden beoordeeld met de Patient Health Questionnaire (PHQ-9) en Generalized Anxiety Disorder 7 (GAD-7).

De kwaliteit van leven wordt gemeten met de SF-36-vragenlijst (SF36v2).

Drukalgometrie:

Mechanische drukpijn over het bot zal worden bepaald als kracht (N) per huidoppervlak (cm2) door een houvastdrukalgometer met een sonde van 1 cm2 (Algometer II, Somedic SenseLab AB) (18). De sonde van 1 cm2 wordt loodrecht op de huid gericht en er wordt druk uitgeoefend met een constante krachttoename totdat de deelnemer de druk als pijn identificeert en op een knop drukt (drukpijndrempel (PPT)). PPT wordt gemeten over het borstbeen en komt ook overeen met het scheenbeen 5 cm onder de patella. Als controleplaats wordt de huid tussen duim en wijsvinger van de niet-dominante hand gemeten.

Biochemie:

Bloedmonsters worden nuchter afgenomen. De onderzoekers zullen geïoniseerd calcium, fosfaat, magnesium, creatinine, bijschildklierhormoon (PTH), vitamine D-metabolieten (zoals 25OHD; 1,25(OH)2D; 24,25(OH)2D; 1,24,25(OH) 3D), vitamine D-bindend eiwit, FGF23, sclerostine, Klotho, osteopontine en markers voor botomzetting (zoals CTX, P1NP, osteocalcine en botspecifieke alkalische fosfatase) en relevante genen voor erfelijke hypofosfatemie (indien niet eerder genetisch geverifieerd) .

Er wordt 24-uurs urine verzameld voor meting van calcium, fosfaat, magnesium, creatinine, natrium en kalium.

Bloeddruk en arteriële stijfheid De 24-uurs bloeddruk wordt gemeten met Arteriograph24. Arteriële stijfheid en pulsgolfanalyse (PWA) zullen worden beoordeeld door middel van tonometrie met behulp van het SphygmoCor-systeem (Xcel; AtCor Medical, Sydney, NSW, Australië). Deelnemers die met bètablokkers worden behandeld, worden uitgesloten van bloeddruk- en arteriële stijfheidsmetingen.

Spierfunctie De onderzoekers zullen de kracht van de bovenste en onderste extremiteit beoordelen door middel van handgreepkracht, elleboogflexie en -extensie, en knieflexie en -extensie met behulp van de verstelbare dynamometerstoel (Good Strength; Metitur Ltd, Finland). Om de fysieke functie te beoordelen, gebruiken de onderzoekers de Timed Up and Go (TUG)-test, herhaaldelijk opstaan ​​in een stoel, herhaaldelijk gewichtheffen en een looptest van 6 minuten (6 MWT).

Lichamelijk onderzoek Om de mate van misvorming van de gewrichten in de onderste ledematen te kwantificeren, wordt de kleinste afstand tussen de knieën en tussen de enkels gemeten in staande, gewichtdragende houding.

Gewrichtsmobiliteit De onderzoekers zullen de gewrichtsfunctie beoordelen in enthesopathie-verdachte gewrichten (nek/rug, heup, knie en enkel) evenals schouder, elleboog, pols en knie om onderscheid te maken tussen pijn afkomstig van osteomalacie of van enthesopathieën.

Lichaamssamenstelling en VFA met behulp van DXA Lichaamssamenstelling en botmineraaldichtheid (onderarm, heup, lumbale wervelkolom en het hele lichaam) zullen worden beoordeeld door middel van dual energy X-ray absorptiometry (DXA) (Discovery A scanner; Hologic, VS). Het verkrijgen van vertebrale fractuurbeoordeling (VFA) door DXA stelt ons in staat om gerapporteerde rugpijn als gevolg van wervelcompressiefracturen uit te sluiten.

Perifere kwantitatieve computertomografie met hoge resolutie:

Een HRpQCT-botscan van de dominante distale tibia en radius zal worden uitgevoerd met behulp van een Xtreme CT-scanner (SCANCO Medical AG, Zwitserland).

Botbiopten:

Optionele botbiopten zullen worden genomen na beoordeling van pijnkenmerken. Deelname aan het totale onderzoek is toegestaan ​​zonder deelname aan dit onderzoek.

Een biopsie van 7 mm gemarkeerd met tetracycline 14, 13, 4 en 3 dagen eerder zal worden gefixeerd in ethanol en geanalyseerd met HRpQCT, nanoschaal en histomorfometrie.