妊娠中の重度の高血圧の管理におけるニフェジピンとヒドララジンの有効性

はじめに 高血圧は、妊娠の最も一般的な医学的合併症です。 特に重症の場合、妊産婦および周産期の死亡率が高くなります。 妊娠高血圧障害は、産科診療における妊産婦の罹患率と死亡率の 5 つの主要な原因の 1 つであり、世界中で毎年約 63,000 人の妊産婦が死亡しています。 妊娠の約 6 ～ 12% を複雑にすることが指摘されています。子癇前症がこれらの症例の約半分を占め、比較的良性の慢性高血圧症と妊娠高血圧症が残りを占めています。 高血圧は、収縮期血圧が 140 mmHg 以上、拡張期血圧が 90 mmHg 以上であると定義され、少なくとも 4 ～ 6 時間間隔で 2 回以上測定されます。 収縮期血圧が160mmHg以上、および/または拡張期血圧が110mmHg以上の場合、重症であると言われています。

妊娠中の高血圧は、関連する母体の終末器官の損傷、関連する母体の罹患率と死亡率、および胎児の合併症のために、重篤な場合に最も心配です。 重度の高血圧に関連する末端臓器の損傷には、腎障害、心不全、肝障害、肺水腫、および脳損傷が含まれます。 これらの合併症はいずれも最終的に患者の死に至る可能性がありますが、重度の高血圧症患者の最も一般的な死因は、脳の自動調節機構の破壊と灌流圧の上昇に起因する脳血管障害です。 血管透過性も増加し、血液濃縮につながり、患者は脳血栓症や痙攣に伴う血管痙攣を起こしやすくなります。 その他の合併症には、胎盤剥離、早産、帝王切開のリスク増加などがあります。 妊娠中の重度の高血圧に関連する母体の合併症を軽減するために、重度の血圧を下げるための即時治療が必要です。 しかし、胎盤は自動調節のない低抵抗シャントとして機能するため、血圧を急激に下げたり下げすぎたりすると、胎児に有害な子宮胎盤灌流の減少につながる可能性があります。 したがって、血圧の低下は迅速ではありますが、収縮期 140 ～ 150 mmHg および拡張期 90 ～ 100 mmHg を目標に制御する必要があります。 この治療の主な目的は、病気の経過を変えることではなく、このような重度の血圧上昇に伴う脳出血や高血圧性脳症を予防することです。 したがって、治療の最初の焦点は、胎児の安全を確保するために必要な母親の安全に向けられています。

妊娠中の重度の高血圧を制御するために最も一般的に使用される降圧薬は、ニフェジピン、ラベタロール、およびヒドララジンです。 ニフェジピンは、心臓と血管の平滑筋細胞の両方で L 型カルシウム チャネルを遮断するカルシウム チャネル遮断薬であり、それによって心臓に負の強心作用を及ぼし、血管拡張を引き起こし、全身の血管抵抗を低下させます。 錠剤とカプセルの形で入手できます。 ラベタロールは、非選択的なα1、β1、およびβ2アドレナリン受容体アンタゴニストです。 細動脈を拡張することによって作用し、心拍出量を大幅に低下させることなく血管抵抗を減少させます。 経口（錠剤）または静脈内投与が可能です。 ヒドララジンはまた、細動脈の直接拡張を通じて体血管抵抗を減少させることにより、血圧を低下させます。 静脈内および経口の両方で投与されます。 これらの薬は、さまざまなランダム化比較試験で互いに比較されています。 3 つの薬剤が重度の高血圧を制御するのに有効であることは一般に認められていますが、さまざまな試験でラベタロール、ヒドララジン、またはニフェジピンが第一選択薬として推奨されています。そして、一般的な状況と裁判の考慮事項に応じて、代替として（場合に応じて）他のもの。

妊娠中の降圧薬使用の有効性と安全性に関するランダム化比較試験の結果に違いがあるため、どの薬剤が最も安全で効果的かについてのコンセンサスはありません。 「妊娠中の非常に高血圧の治療薬」に関する最近のコクランレビューでは、より良い証拠が得られるまでは、降圧薬の選択は、特定の薬に関する臨床医の経験、つまり妊娠中の高血圧について知られていることに依存するべきであると結論付けました.副作用だけでなく、女性の好み。 降圧薬の選択を決定するその他の要因は、入手可能性、費用、入院時の胎児および母体の状態です。 これにより、薬剤の選択は非常に主観的な医師の裁量に委ねられます。 ナイジェリアでは、妊娠中の重度の高血圧の管理において好ましい降圧剤を特定する臨床データはありません。 このような状況での薬物使用は、一般に、アメリカとヨーロッパで行われた研究に基づいています。

ヒドララジンの静脈内投与は、長期にわたって確立された安全性、有効性、入手可能性、および費用対効果のため、重度の高血圧症で最も一般的に使用される降圧薬です。 ただし、その管理には、機器に関してより多くのリソースが必要です (つまり、 注射器や針、静脈カニューレなど) や人員 (通常は医師、場合によっては看護師が投与) は、経口剤よりも効果的です。 頭痛、吐き気、嘔吐などの一般的な副作用は、子癇前症の悪化の症状を模倣し、それによって管理中に混乱を引き起こす可能性があります. また、非経口ヒドララジンでは母体の低血圧がよくみられ、ラベタロールやニフェジピンと比較して、過剰な帝王切開、胎盤剥離、および 5 分間でのアプガー スコアの低下 (< 7) と関連していることが示されています。 ヒドララジンのこれらの制限を考慮して、重度の高血圧を制御するのに同等の有効性を持ち、副作用が少ない代替薬を見つける必要があります. ニフェジピンは安価で、投与が容易で、広く入手可能であり、母体の低血圧を引き起こす傾向が少なく、胎児の妥協につながります. これらの資質と熟練した人材の利用可能性に関する私たちの社会の特異性の結果として、有効性と安全性の点でヒドララジンに匹敵するかどうかを知る必要があり、治療への使用を推奨することを期待しています。ナイジェリアの妊娠中の重度の高血圧。

正当化 妊娠中の重度の高血圧に対するヒドララジンなどの非経口薬の使用は、即効性があるため、より多くのリソース、監視、監督が必要です。その結果、数分以内に血圧が低下し、母体の低血圧や胎児の障害を引き起こす可能性があります。 ナイジェリアでは人員とリソースが限られているため、安価で効果的で、専門知識がなくても管理が簡単で、副作用が最も少ない薬剤は、そのような状況の患者にとって有益です. ニフェジピンは効果的な速効性降圧薬です。 BP をクラッシュさせませんが、一定期間にわたって徐々に制御します。 そのシンプルさは、入念なトレーニングなしで簡単に投与できる錠剤とカプセルの形で提供されるという事実に由来しています. これらの品質により、ナイジェリアなどの発展途上国で普及している多くの農村環境で管理が容易になります.

この研究の必要性は、主にヨーロッパとアメリカで行われているこの主題に関する研究によって、さらなる研究が推奨されているという事実に由来しています。 前述の課題のために、ヒドララジンとして有効であることが判明した場合、重度の高血圧の制御のためのその使用はナイジェリアの設定で重要かもしれません.

リサーチクエスチョン

1. ニフェジピンは、妊娠中の重度の高血圧を制御する上でヒドララジンと同じくらい効果的ですか?
2. ニフェジピンはヒドララジンに匹敵する血圧コントロールを維持できますか?
3. ニフェジピンは、胎児および母体の副作用においてヒドララジンに匹敵しますか? 研究の目的 研究の目的は、妊娠中の重度の高血圧の制御における経口ニフェジピンの有効性を静脈内 (I.V.) ヒドララジンと比較することです。

研究の目的

この調査の目的は次のとおりです。

1. 収縮期血圧160mmHgおよび拡張期血圧110mmHg未満の血圧の低下に関して、妊娠中の重度の高血圧の管理における経口ニフェジピンの有効性を判断すること
2. IVの有効性を決定する。妊娠中の重度の高血圧症の管理におけるヒドララジン
3. 収縮期血圧160mmHgおよび拡張期血圧110mmHg未満の血圧低下および血圧コントロールの維持に関して、経口ニフェジピンの有効性をヒドララジン静脈内投与の有効性と比較する
4. ヒドララジンとニフェジピンを使用した母体の低血圧のリスクを比較する
5. ニフェジピン投与後の新生児副作用とヒドララジン投与後の新生児副作用を分娩後 1 分と 5 分で APGAR スコアを使用して比較する 材料と方法 研究デザイン連邦教育病院、アバカリキ、エボニー州。 ニフェジピン 20 mg 錠剤を使用し、ヒドララジン 10 mg の静脈内投与と比較します。 同等研究デザインが使用されます。

研究の背景 この研究が実施されるアバカリキのアレックス エクウェメ連邦大学教育病院 (AEFUTHA) は、ナイジェリアのエボニー州で唯一の三次病院です。 エボニー州の州都、アバカリキの中心部に位置しています。 ナイジェリアの南東部に位置するこの州は、1996 年 10 月 1 日に設立され、13 の地方政府区域があります。州都であるアバカリキは、州内で唯一の都市集落です。 2006 年の国勢調査によると、州の人口は約 210 万人です。

産婦人科 AEFUTHA は、病院の臨床部門の 1 つです。 これは、エボニーと近隣のエヌグ州、ベヌエ州、クロスリバー州の他の病院の主要な紹介センターとして機能しています。 産前病棟、産後病棟を合わせて52床の産科病床があります。 部門には 5 つのチームがあり、それぞれ 2 つのユニットに分かれています。 各ユニットには、少なくとも 2 人のコンサルタントが配置されています。 レジデントドクターは全ユニットをカバーするように配置されています。 この部門は、助産師やその他の医療従事者が支援し、コンサルタントと常駐医師が管理する出産前クリニックを運営しています。 出産前のクライアントは、平日は毎日予約され、毎日出産前クリニックを運営するユニット/チームに従ってコンサルタントが割り当てられます。 平均的な出産前の予約は年間約 4,200 人のクライアントであり、出産前クリニックの総出席者数は年間平均 21,000 人で、年間平均配達率は 2,900 人です。 この部門は、国際的なベストプラクティスに準拠した特定のケースの管理のためのプロトコルを確立しており、病院の労働病棟、出産前病棟、事故および緊急ユニットに展示されています。 患者管理は依然として個別化されているため、これらのプロトコルはガイドとして役立ちます。

妊娠中の重度の高血圧症の妊婦は、通常、受診時の臨床状態に応じて、前述の病棟のいずれかに入院します。 重度の子癇前症の患者の場合、部門のプロトコルは、患者を安定させ、安定後に最も迅速なルートで出産することですが、慢性高血圧症および妊娠高血圧症の患者は、血圧が制御されている限り、妊娠期間の延長が許可される場合があります。その他の臨床および実験パラメータは満足のいくものです。 重度の高血圧症における血圧管理は、安定化における重要なポイントの 1 つです。これは通常、静脈内ヒドララジンで行われ、場合によっては静脈内ラベタロールで行われます. 通常、ヒドララジンは 5 ～ 10 mg として静脈内投与され、通常の生理食塩水 10 ml で希釈され、10 分かけて投与されます。 血圧は 5 分ごとにチェックされ、目標血圧は収縮期 140 ～ 150 mmHg、拡張期 90 ～ 100 mmHg です。 胎児の障害を防ぐために、血圧の過度の低下は避けられます。 これに続いて、ほとんどの場合、ニフェジピンとα-メチルドーパを含む経口薬を単独または組み合わせて使用​​することで、血圧コントロールを維持します。 血圧のコントロールが困難になった場合には、ラベタロール錠を追加することがあります。 患者は通常、必要に応じて薬を変更する可能性のある心臓専門医と連携して管理されます。

未発表の年次部門監査の予備報告書によると、2016 年に 2,910 人の分娩のうち 175 人の妊婦が入院し、妊娠中の重度の高血圧症の管理を受けました。

研究集団 この研究に含まれる参加者は、アバカリキの連邦教育病院に入院し、管理されている妊娠中の重度の高血圧症患者であり、包含基準を満たし、研究への参加に同意する。

サンプルサイズの決定 最小サンプルサイズは、同等性研究計画の統計式を使用して決定されます N = 2 x {Z1-α/2 + Z1-β}2 x P x (1-P) { δo }

N = グループあたりの患者数 Z = 片側または両側研究の標準偏差で、通常は 1.96 に設定されます。

δo = 目標血圧の達成における臨床的に許容される差は 30% に設定される P = システマティック レビューにおけるヒドララジンに対するニフェジピンの治療反応 = 84% α = タイプ I エラー = ≤5% β = タイプ II エラー =≤ 10 % (90% 検出力) N = 2 {1.96 + 1.28}2 x 0.84 x (1-0.84) { 0.3 } N = 2 (3.24)2 x 0.84 x 0.16 ( 0.3) N = 2 x 10.82 x 0.1344 N = 2 x 116.64 x 0.1344 N = 31.35 ≈ 1 グループあたり 31 人の患者 これは、1 グループあたりの患者数を表します。 この最小サンプル サイズの 20% を追加して、研究の過程で発生する可能性のある減少を修正します。 研究の各アームの最終的なサンプル サイズは 37 になり、合計は 74 になります。

患者の選択、薬物投与および研究手順 患者の選択 研究に含まれる患者は、妊娠中に重度の高血圧を呈する患者である。 -選択基準を満たし、研究に参加することに同意します。 詳細な病歴が得られ、すべての患者に対して徹底的な検査が行われます。 血液型とアカゲザル型、全血球計算、肝機能検査、腎機能検査、凝固プロファイル、タンパク尿の尿分析など、関連する調査が行われます。 参加者は、Research Randomizer® ソフトウェアを使用して、統計学者によってコンピューターで生成された乱数によってランダム化されます。 このソフトウェアを使用すると、68 個の数字 (1 ～ 74) のプールから 34 個の数字がランダムに生成され、これらの数字はグループ A (ニフェジピン) に割り当てられ、残りの 34 個の数字は自動的にグループに割り当てられます。 B（ヒドララジン）。

これらの番号 (1 ～ 74) は茶色の封筒に記入され、「ニフェジピン」または「ヒドララジン」と書かれた紙片が、それぞれの薬とともにこれらの封筒の中に入れられ、封印されます。 すべての封筒は、調査チームのメンバー全員がアクセスできるロッカーに保管されます。 カウンセリングセッション中に、患者は薬が彼らのために何を意味するのか、そして起こりうる副作用を知るようになります.

参加基準を満たし、研究を理解し、インフォームドコンセントフォームに署名した参加者には、一連の研究番号が与えられ、対応する番号が付けられた不透明な封印された封筒が患者に割り当てられます。 患者の研究番号に対応する、この番号の付いた封筒に入っている特定の薬が患者に渡されます。

薬物投与 研究のニフェジピン群（グループＡ）の患者は経口ニフェジピン２０ｍｇのスタチムを受け取り、血圧がまだ１６０／１１０ｍｍＨｇ以上のままである場合、３０分後に２０ｍｇを受け取る。 所望の血圧（140～150mmHg/90～100mmHg）に達するまで、または5回の投与が行われるまで、20mgの投与量を30分ごとに繰り返す。 薬は看護師の立ち会いの下で飲み込むように患者に与えられます。 患者が薬の投与から 10 分以内に嘔吐した場合、投与は繰り返されます。 ニフェジピンで血圧をコントロールできない場合は、必要に応じて他の降圧薬（ヒドララジンやラベタロールなど）を投与します。

研究のヒドララジンアーム（グループB）の患者は、10 mgの静脈内ヒドララジンを受け取り、10 mlの注射用水で希釈し、10分間かけて投与します。 B.P.投与30分後に160/110mmHg以上を維持している場合、ヒドララジン10mgを注射用水10mlで希釈し、10分かけて静注する。 これは、希望する B.P. になるまで 30 分ごとに繰り返されます。 (140-150 mmHg/90-100 mmHg) に達するか、5 回の投与が行われました。 血圧がコントロールされていない場合は、必要に応じて他の降圧薬（ラベタロールやニフェジピンなど）が投与されます。

これらの薬の投与期間中、血圧は5分ごとにチェックされます。 静脈内の乳酸リンゲルまたは生理食塩水が患者のベッドサイドに提供され、低血圧が発生した場合に備えて急速に注入されます。

患者のモニタリング 患者は、水銀血圧計で血圧を測定することによってモニタリングされます。 これらの血圧計は、血圧測定の精度を確保するために定期的に校正されます。 妊娠中の子宮が血圧に与える影響を防ぎ、均一性を確保するために、患者が座った状態で血圧が測定されます。 エラーを最小限に抑えるために、肥満患者にはより大きなカフが提供されます。 カフの収縮速度は毎秒 2 ～ 3 mmHg で、血圧計は心臓の高さに配置されます。 収縮期血圧は、収縮期血圧の点と同じ高さに目を置いて、最初のコロトコフ音が聞こえる点で読み取られます。一方、拡張期血圧は、コロトコフ音が消失するポイント、またはゼロマークまでまたはゼロマーク近くまで音が続く場合にこもるポイントになります。 拡張期血圧を読み取るために、検者の目はこのレベルに配置されます。 これは視差による誤差を避けるためです。 数値の四捨五入はお勧めしません。

統計分析 データは、社会科学用統計パッケージ (SPSS) (IBM) ソフトウェア (バージョン 22、米国シカゴ) を使用して、照合、集計され、統計的に分析されます。 連続変数は平均値と標準偏差 (平均 ±2SD) として表示され、カテゴリ変数は数値とパーセンテージで表示されます。 質的変数のグループ間の比較にはカイ二乗検定 (X2) が使用され、量的変数のグループ間の比較には通常の z 検定、オッズ比、および 95% の信頼区間が使用されます。 p値との差

倫理的配慮 病院の健康研究および倫理委員会から倫理的許可を得ています。 この研究を設計する際に、次の倫理的問題が考慮されました。

インフォームド コンセント: 署名入りの書面による同意は、調査への募集前に各参加者から取得されます。 参加者の同意が得られる前に、研究の目的、手順、および参加の完全な意味について参加者と話し合う。 参加者は、研究への参加を辞退しても、彼女が適切なケアを受けることに何の影響もないことを理解させられます。

データの機密性: 参加者から得られた履歴、身体検査の所見、および結果を含むすべての情報は、厳重に機密を保持するものとします。 参加者は、彼らの身元が調査員によって機密に保たれることが保証されます。

研究結果の普及 この提案された研究の結果は、人間研究倫理委員会 (HREC) - AEFUTHA に提出されます。 この研究の結果から論文が作成され、産婦人科の西アフリカ外科大学に提出されます。 最後に、評判の良い国際的な医学雑誌に掲載されます。