Efficacia della nifedipina rispetto all'idralazina nella gestione dell'ipertensione grave in gravidanza

Introduzione L'ipertensione è la complicanza medica più comune della gravidanza. È associato a un'elevata mortalità materna e perinatale, specialmente se grave. I disturbi ipertensivi della gravidanza costituiscono una delle cinque principali cause di morbilità e mortalità materna nella pratica ostetrica, rappresentando circa 63.000 decessi materni in tutto il mondo ogni anno. È stato osservato che complica circa il 6-12% delle gravidanze; con la preeclampsia che rappresenta circa la metà di questi casi, mentre l'ipertensione cronica relativamente benigna e l'ipertensione gestazionale costituiscono il resto. L'ipertensione è definita come pressione arteriosa sistolica uguale o superiore a 140 mmHg e pressione arteriosa diastolica uguale o superiore a 90 mmHg, misurata in due o più occasioni, a distanza di almeno quattro-sei ore. Si dice grave quando la pressione arteriosa sistolica è uguale o superiore a 160 mmHg e/o la pressione arteriosa diastolica è uguale o superiore a 110 mmHg.

L'ipertensione in gravidanza è più preoccupante quando è grave a causa del danno d'organo terminale materno associato, con morbilità e mortalità materna associate, nonché complicanze fetali. Il danno d'organo associato all'ipertensione grave comprende compromissione renale, insufficienza cardiaca, danno epatico, edema polmonare e danno cerebrale. Sebbene ognuna di queste complicanze possa portare alla morte del paziente, la causa più comune di morte nei pazienti con ipertensione grave è l'accidente cerebrovascolare, derivante dall'interruzione del meccanismo di autoregolazione cerebrale e dall'aumento della pressione di perfusione. C'è anche un aumento della permeabilità vascolare, che porta all'emoconcentrazione, che predispone il paziente alla trombosi cerebrale e al vasospasmo associato alle convulsioni. Altre complicazioni includono il distacco della placenta, il parto pretermine e l'aumento del rischio di parto cesareo. Al fine di ridurre le complicanze materne associate all'ipertensione grave in gravidanza, è necessario un trattamento immediato per abbassare la pressione sanguigna gravemente elevata. Tuttavia, a causa del fatto che la placenta funziona come uno shunt a bassa resistenza senza autoregolazione, l'abbassamento della pressione sanguigna troppo velocemente o troppo può portare a una ridotta perfusione utero-placentare, che è dannosa per il feto. Pertanto la riduzione della pressione sanguigna, sebbene tempestiva, dovrebbe essere controllata, con un obiettivo di 140-150 mmHg sistolico e 90-100 mmHg diastolico. Lo scopo principale di questo trattamento non è quello di modificare il decorso della malattia, ma di prevenire l'emorragia cerebrale e l'encefalopatia ipertensiva associate a una pressione sanguigna così gravemente elevata. Così il focus iniziale del trattamento è rivolto alla sicurezza della madre, necessaria per garantire quella del feto.

I farmaci antiipertensivi più comunemente utilizzati per il controllo dell'ipertensione grave in gravidanza sono la nifedipina, il labetalolo e l'idralazina. La nifedipina è un bloccante dei canali del calcio che blocca i canali del calcio di tipo L nelle cellule muscolari lisce cardiache e vascolari, esercitando in tal modo effetti inotropi negativi sul cuore e causando dilatazione vascolare che si traduce in una diminuzione della resistenza vascolare sistemica. È disponibile in compresse e capsule. Il labetalolo è un antagonista non selettivo dei recettori α1, β1 e β2 adrenergici. Agisce dilatando le arteriole, diminuendo così la resistenza vascolare senza ridurre significativamente la gittata cardiaca. Può essere somministrato per via orale (compressa) o per via endovenosa. L'idralazina abbassa anche la pressione sanguigna diminuendo la resistenza vascolare sistemica attraverso la dilatazione diretta delle arteriole. Viene somministrato sia per via endovenosa che per via orale. Questi farmaci sono stati confrontati tra loro in diversi studi randomizzati controllati. Sebbene sia generalmente accettato che i tre farmaci siano efficaci nel controllo dell'ipertensione grave, diversi studi hanno raccomandato labetalolo, idralazina o nifedipina come agenti di prima linea; e gli altri (a seconda dei casi), in alternativa, a seconda delle circostanze prevalenti e delle considerazioni dei processi.

A causa delle differenze nei risultati degli studi randomizzati controllati sull'efficacia e la sicurezza dell'uso di antipertensivi in ​​gravidanza, non vi è consenso su quale agente sia il più sicuro ed efficace. Una recente revisione Cochrane sui "farmaci per il trattamento della pressione sanguigna molto alta durante la gravidanza" ha concluso che, fino a quando non saranno disponibili prove migliori, la scelta dei farmaci antiipertensivi dovrebbe dipendere dall'esperienza del medico con il particolare farmaco, da ciò che si sapeva circa il effetti collaterali, così come le preferenze delle donne. Altri fattori che determinano la scelta dell'antipertensivo sono la disponibilità, il costo, le condizioni fetali e materne al momento del ricovero. Questo lascia la scelta dei farmaci alla discrezione del medico che è molto soggettiva. In Nigeria non sono disponibili dati clinici che specifichino l'agente antiipertensivo preferito (tra i tre indicati in precedenza) nella gestione dell'ipertensione grave in gravidanza. L'uso di droghe in tali circostanze è stato generalmente basato su studi condotti in America e in Europa.

L'idralazina per via endovenosa è il farmaco antiipertensivo più comunemente usato nell'ipertensione grave a causa della sua sicurezza, efficacia, disponibilità e rapporto costo-efficacia a lungo termine. Tuttavia, la sua amministrazione richiede maggiori risorse in termini di attrezzature (es. siringhe e aghi, nonché cannule endovenose) e personale (somministrati di solito da medici o, occasionalmente, infermieri) rispetto a quella degli agenti orali. I suoi effetti collaterali comuni, come mal di testa, nausea e vomito, possono simulare i sintomi del deterioramento della preeclampsia e quindi creare confusione durante la gestione. Inoltre, l'ipotensione materna è comune con l'idralazina parenterale, che ha dimostrato di essere associata a un eccesso di tagli cesarei, distacchi di placenta e bassi punteggi di Apgar (<7) a cinque minuti rispetto a labetalolo e nifedipina. Alla luce di queste limitazioni dell'idralazina, è necessario trovare farmaci alternativi con pari efficacia nel controllo dell'ipertensione grave ma con minori effetti collaterali. La nifedipina è economica, facile da somministrare, ampiamente disponibile e ha una minore tendenza a causare ipotensione materna con conseguente compromissione fetale. In conseguenza di queste qualità e della peculiarità della nostra società in termini di disponibilità di manodopera qualificata, è necessario sapere se è paragonabile all'idralazina in termini di efficacia e sicurezza, con la speranza di raccomandarne l'uso nel trattamento di grave ipertensione in gravidanza in Nigeria.

Motivazione L'uso di agenti parenterali, come l'idralazina per l'ipertensione grave in gravidanza, richiede maggiori risorse, monitoraggio e supervisione perché agiscono rapidamente; e di conseguenza hanno il potenziale per abbassare la pressione arteriosa in pochi minuti e causare ipotensione materna e compromissione fetale. A causa della manodopera e delle risorse limitate in Nigeria, qualsiasi agente che sia economico, efficace, facile da somministrare senza molta esperienza e che causi il minor numero di effetti collaterali sarà vantaggioso per i pazienti in tale contesto. La nifedipina è un efficace antiipertensivo ad azione rapida. Non fa crollare la PA ma la controlla gradualmente per un periodo di tempo. La sua semplicità deriva dal fatto che si presenta in compresse e capsule, che possono essere facilmente somministrate senza un addestramento elaborato. Queste qualità lo rendono facile da amministrare in molti ambienti rurali che sono prevalenti nei paesi in via di sviluppo come la Nigeria.

La necessità di questo studio deriva dal fatto che ulteriori studi sono stati raccomandati dagli studi condotti su questo argomento che sono principalmente in Europa e in America. Il suo utilizzo per il controllo dell'ipertensione grave può essere importante nel contesto della Nigeria, se trovato efficace come idralazina, a causa delle sfide sopra menzionate.

Domande di ricerca

1. La nifedipina è efficace quanto l'idralazina nel controllo dell'ipertensione grave in gravidanza?
2. La nifedipina è paragonabile all'idralazina nel sostenere il controllo della pressione arteriosa?
3. La nifedipina è paragonabile all'idralazina negli effetti collaterali fetali e materni? Scopo dello studio Lo scopo dello studio è confrontare l'efficacia della nifedipina orale con l'idralazina per via endovenosa (IV) nel controllo dell'ipertensione grave in gravidanza.

Obiettivi dello studio

Gli obiettivi di questo studio sono i seguenti:

1. Determinare l'efficacia della nifedipina orale nella gestione dell'ipertensione grave in gravidanza in termini di riduzione della pressione arteriosa al di sotto di 160 mmHg sistolica e 110 mmHg diastolica
2. Per determinare l'efficacia di I.V. idralazina nella gestione dell'ipertensione grave in gravidanza in termini di riduzione della PA al di sotto di 160 mmHg sistolica e 110 mmHg diastolica
3. Confrontare l'efficacia della nifedipina orale con quella dell'idralazina endovenosa in termini di riduzione della pressione arteriosa al di sotto di 160 mmHg sistolica e 110 mmHg diastolica e mantenimento del controllo della pressione arteriosa
4. Per confrontare il rischio di ipotensione materna utilizzando nifedipina rispetto a idralazina
5. Per confrontare gli effetti collaterali neonatali dopo la somministrazione di nifedipina a quelli di idralazina utilizzando i punteggi APGAR al 1° e 5° minuto dopo il parto Materiali e metodo Disegno dello studio Questo sarà uno studio controllato randomizzato in aperto di nifedipina rispetto a idralazina nel controllo dell'ipertensione grave in gravidanza presso il Ospedale didattico federale, Abakaliki, Stato di Ebonyi. La compressa di nifedipina da 20 mg verrà utilizzata e confrontata con 10 mg di idralazina per via endovenosa. Verrà utilizzato il disegno dello studio di equivalenza.

Contesto dello studio Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki (AEFUTHA), dove verrà condotto questo studio, è l'unico ospedale terziario nello stato di Ebonyi, in Nigeria. Si trova al centro di Abakaliki, la capitale dello stato di Ebonyi. Lo stato, situato nella parte sud-orientale della Nigeria, è stato creato il 1 ottobre 1996 e conta 13 aree di governo locale; con Abakaliki, la capitale dello stato, come unico insediamento urbano nello stato. Lo stato ha una popolazione di circa 2,1 milioni di persone, sulla base del censimento nazionale della popolazione del 2006.

Il dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, AEFUTHA, è uno dei reparti clinici dell'ospedale. Funge da importante centro di riferimento per altri ospedali di Ebonyi e degli stati limitrofi di Enugu, Benue e Cross River. Ci sono 52 posti letto ostetrici compresi i reparti prenatale e postnatale. Il dipartimento ha cinque squadre suddivise in due unità ciascuna. Ogni unità è presidiata da almeno due consulenti. I medici residenti sono distribuiti per coprire tutte le unità. Il reparto gestisce ambulatori prenatali gestiti dai consultori e dai medici specializzandi, assistiti da ostetriche e altri operatori sanitari. Le clienti prenatali vengono prenotate giornalmente in ogni giorno della settimana e vengono assegnate ai consulenti in base alle unità/equipe che gestiscono la clinica prenatale ogni giorno. La prenotazione prenatale media è di circa 4.200 clienti all'anno, mentre la frequenza totale alla clinica prenatale è in media di 21.000 all'anno, con un tasso di parto medio annuo di 2.900. Il dipartimento ha stabilito protocolli per la gestione di casi specifici che sono conformi alle migliori pratiche internazionali e sono esposti nel reparto travaglio, nel reparto prenatale e nel pronto soccorso dell'ospedale. Questi protocolli servono da guida, poiché la gestione del paziente è ancora individualizzata.

Le donne in gravidanza con grave ipertensione in gravidanza sono generalmente ricoverate in uno dei reparti sopra menzionati, a seconda delle condizioni cliniche al momento della presentazione. Per i pazienti con preeclampsia grave, il protocollo dipartimentale prevede la stabilizzazione del paziente e il parto attraverso la via più rapida dopo la stabilizzazione, mentre a quelli con ipertensione cronica e ipertensione gestazionale può essere consentito il prolungamento della gestazione fino a quando la pressione arteriosa è sotto controllo; e altri parametri clinici e di laboratorio sono soddisfacenti. Il controllo della pressione arteriosa nell'ipertensione grave è uno dei punti cardinali nella stabilizzazione; e questo di solito viene fatto con idralazina per via endovenosa, o occasionalmente con labetalolo per via endovenosa. L'idralazina viene solitamente somministrata per via endovenosa come 5-10 mg, diluita in 10 ml di soluzione fisiologica normale e somministrata nell'arco di 10 minuti. La pressione arteriosa viene controllata ogni 5 minuti, con una pressione arteriosa target di 140-150 mmHg sistolica e 90-100 mmHg diastolica. Si evita un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa per prevenire la compromissione fetale. Successivamente, il controllo della pressione arteriosa viene solitamente mantenuto con farmaci orali che includono nifedipina e α-metildopa, usati singolarmente o in combinazione, nella maggior parte dei casi. Le compresse di labetalolo possono essere aggiunte nei casi in cui il controllo della pressione arteriosa diventa difficile. I pazienti sono generalmente gestiti in collaborazione con i cardiologi, che possono modificare i farmaci in caso di necessità.

Dal rapporto preliminare di audit dipartimentale annuale non pubblicato, 175 donne in gravidanza sono state ricoverate e gestite per ipertensione grave in gravidanza nel 2016 su 2.910 parti.

Popolazione dello studio I partecipanti da includere in questo studio saranno pazienti con ipertensione grave in gravidanza ricoverati e gestiti presso il Federal Teaching Hospital, Abakaliki che soddisfano i criteri di inclusione e acconsentono a partecipare allo studio.

Determinazione della dimensione del campione La dimensione minima del campione sarà determinata utilizzando la formula statistica per il disegno dello studio di equivalenza N = 2 x {Z1-α/2 + Z1-β}2 x P x (1-P) { δo }

N = numero di pazienti per gruppo Z = la deviazione normale standard per uno studio a una o due code, solitamente fissata a 1,96.

δo = differenza clinicamente accettabile nel raggiungimento della pressione sanguigna target sarà fissata al 30% P = risposta al trattamento della nifedipina rispetto all'idralazina in una revisione sistematica = 84% α = errore di tipo I = ≤5% β = errore di tipo II =≤ 10 % (90% di potenza) N = 2 {1.96 + 1.28}2 x 0.84 x (1-0.84) { 0.3 } N = 2 (3.24)2 x 0.84 x 0.16 ( 0.3) N = 2 x 10.82 x 0.1344 N = 2 x 116.64 x 0.1344 N = 31.35 ≈ 31 pazienti per gruppo Questo rappresenterà il numero di pazienti per gruppo. Verrà aggiunto il venti percento di questa dimensione minima del campione per correggere eventuali attriti che potrebbero verificarsi nel corso dello studio. La dimensione finale del campione su ciascun braccio dello studio sarà ora 37 mentre il totale sarà 74.

Selezione dei pazienti, somministrazione del farmaco e procedura dello studio Selezione dei pazienti I pazienti da includere nello studio sono coloro che presentano ipertensione grave in gravidanza; soddisfare i criteri di inclusione e acconsentire a partecipare allo studio. Verrà ottenuta una storia dettagliata e verrà effettuato un esame approfondito su tutti i pazienti. Verranno eseguite indagini pertinenti, che includono gruppo sanguigno e tipo Rhesus, emocromo completo, test di funzionalità epatica, test di funzionalità renale, profilo di coagulazione e analisi delle urine per proteinuria. I partecipanti saranno randomizzati mediante numeri casuali generati dal computer, da uno statistico, utilizzando il software Research Randomizer®. Utilizzando questo software, trentaquattro numeri verranno generati casualmente da un pool di sessantotto numeri (1-74) e questi numeri verranno assegnati al gruppo A (nifedipina) mentre i restanti trentaquattro numeri verranno automaticamente assegnati al gruppo B (idralazina).

Questi numeri (1-74) saranno scritti su buste marroni e un pezzo di carta con la scritta 'nifedipina' o 'idralazina' sarà inserito, con il rispettivo farmaco corrispondente, all'interno di queste buste e sigillato. Tutte le buste saranno conservate in un armadietto che sarà reso accessibile a tutti i membri del gruppo di ricerca. Durante la sessione di consulenza, ai pazienti verrà fatto sapere cosa dovrebbe fare il farmaco per loro e i possibili effetti collaterali.

Ai partecipanti, che soddisfano i criteri di inclusione, avendo compreso lo studio e firmato il modulo di consenso informato, verranno assegnati numeri sequenziali dello studio e la busta sigillata opaca numerata corrispondente verrà quindi assegnata al paziente. Il particolare farmaco contenuto in questa busta numerata, corrispondente al numero dello studio del paziente, sarà consegnato al paziente.

Amministrazione del farmaco I pazienti nel braccio nifedipina (gruppo A) dello studio riceveranno nifedipina orale 20 mg statim, quindi 20 mg dopo 30 minuti se la pressione arteriosa rimane ancora uguale o superiore a 160/110 mmHg. La dose da 20 mg verrà ripetuta ogni 30 minuti fino al raggiungimento della pressione arteriosa desiderata (140-150 mmHg/90-100 mmHg) o fino alla somministrazione di cinque dosi. Il farmaco verrà somministrato al paziente da deglutire in presenza di un'infermiera. Se un paziente vomita entro 10 minuti dalla somministrazione del farmaco, la dose verrà ripetuta. Nei casi in cui la nifedipina non riesce a controllare la pressione arteriosa, verranno somministrati, se necessario, altri farmaci antiipertensivi (come idralazina o labetalolo).

Quelli sul braccio idralazina (gruppo B) dello studio riceveranno 10 mg di idralazina per via endovenosa, diluito 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili e somministrato in 10 minuti. Se B.P. rimane uguale o superiore a 160/110 mmHg 30 minuti dopo la somministrazione del farmaco, idralazina 10 mg per via endovenosa, diluita con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, verrà somministrata nell'arco di 10 minuti. Questo sarà ripetuto ogni 30 minuti fino al raggiungimento del B.P. desiderato. (140-150 mmHg/90-100 mmHg) o sono state somministrate cinque dosi. Nei casi in cui la pressione sanguigna rimane incontrollata, verranno somministrati altri farmaci antiipertensivi (come labetalolo o nifedipina) secondo necessità.

La pressione sanguigna verrà controllata ogni 5 minuti durante il periodo di somministrazione di questi farmaci. Il lattato di Ringer per via endovenosa o la soluzione salina normale saranno forniti al letto dei pazienti, che saranno rapidamente infusi nel caso si sviluppi ipotensione.

Monitoraggio dei pazienti I pazienti saranno monitorati misurando la pressione sanguigna con sfigmomanometri a mercurio. Questi sfigmomanometri saranno regolarmente calibrati per garantire l'accuratezza della misurazione della pressione sanguigna. La pressione sanguigna verrà misurata con le pazienti sedute per prevenire l'effetto dell'utero gravido sulla pressione sanguigna e garantire l'uniformità. Per i pazienti obesi verrà fornito un bracciale più grande per ridurre al minimo gli errori. La velocità di sgonfiaggio del bracciale sarà di 2-3 mmHg al secondo e lo sfigmomanometro sarà posizionato a livello del cuore. La pressione arteriosa sistolica verrà letta nel punto in cui si sente il primo suono di Korotkoff con gli occhi posti allo stesso livello del punto della pressione arteriosa sistolica; mentre la pressione sanguigna diastolica sarà il punto di scomparsa del suono di Korotkoff o dove diventa ovattato nei casi in cui il suono continua fino o vicino al segno zero. Gli occhi dell'esaminatore saranno posizionati a questo livello per leggere la pressione sanguigna diastolica. Questo per evitare errori dovuti alla parallasse. Gli arrotondamenti saranno sconsigliati.

Analisi statistica I dati saranno raccolti, tabulati e quindi analizzati statisticamente utilizzando il pacchetto statistico per le scienze sociali (SPSS) (IBM) software (versione 22, Chicago USA). Le variabili continue saranno presentate come media e deviazione standard (media ±2SD), mentre le variabili categoriali saranno presentate come numeri e percentuali. Il test chi-quadrato (X2) sarà utilizzato per il confronto tra gruppi di variabili qualitative mentre il normale z-test, l'odds ratio e l'intervallo di confidenza al 95% saranno utilizzati per il confronto tra gruppi di variabili quantitative. Una differenza con un valore p

Considerazioni etiche L'autorizzazione etica è stata ottenuta dal comitato per la ricerca sanitaria e l'etica dell'ospedale. Nella progettazione di questo studio, sono state prese in considerazione le seguenti questioni etiche.

Consenso informato: un consenso scritto e firmato sarà ottenuto da ciascun partecipante prima del reclutamento nello studio. Gli obiettivi dello studio, la procedura e tutte le implicazioni della partecipazione saranno discussi con i partecipanti prima che venga ottenuto il loro consenso. Ai partecipanti verrà fatto capire che il declino della partecipazione allo studio non avrà conseguenze sull'ottenimento di cure adeguate.

Riservatezza dei dati: tutte le informazioni, inclusa la storia, i risultati dell'esame fisico e i risultati ottenuti dai partecipanti devono essere mantenuti strettamente riservati. Ai partecipanti sarà assicurato che la loro identità sarà tenuta riservata dall'investigatore.

Diffusione dei risultati dello studio I risultati di questo studio proposto saranno presentati al Comitato etico e per la ricerca umana (HREC) - AEFUTHA. Una dissertazione sarà fatta dai risultati di questo studio e presentata al West African College of Surgeons, Faculty of Obstetrics & Gynecology. Infine sarà pubblicato su una prestigiosa rivista medica internazionale.