Efficacité de la nifédipine par rapport à l'hydralazine dans la prise en charge de l'hypertension sévère pendant la grossesse

Introduction L'hypertension est la complication médicale la plus fréquente de la grossesse. Elle est associée à une mortalité maternelle et périnatale élevée, surtout lorsqu'elle est grave. Les troubles hypertensifs de la grossesse constituent l'une des cinq principales causes de morbidité et de mortalité maternelles en pratique obstétricale, représentant environ 63 000 décès maternels dans le monde chaque année. Il a été noté qu'il complique environ 6 à 12 % des grossesses ; la prééclampsie représentant environ la moitié de ces cas, tandis que l'hypertension chronique relativement bénigne et l'hypertension gestationnelle constituent le reste. L'hypertension est définie comme une pression artérielle systolique égale ou supérieure à 140 mmHg et une pression artérielle diastolique égale ou supérieure à 90 mmHg, mesurées à deux reprises ou plus, à au moins quatre à six heures d'intervalle. Elle est dite sévère lorsque la pression artérielle systolique est égale ou supérieure à 160 mmHg et/ou la pression artérielle diastolique est égale ou supérieure à 110 mmHg.

L'hypertension pendant la grossesse est plus préoccupante lorsqu'elle est grave en raison des lésions des organes terminaux maternels associées, de la morbidité et de la mortalité maternelles associées, ainsi que des complications fœtales. Les dommages aux organes terminaux associés à l'hypertension sévère comprennent l'insuffisance rénale, l'insuffisance cardiaque, les lésions hépatiques, l'œdème pulmonaire et les lésions cérébrales. Bien que chacune de ces complications puisse éventuellement conduire au décès du patient, la cause la plus fréquente de décès chez les patients souffrant d'hypertension sévère est l'accident vasculaire cérébral, résultant d'une perturbation du mécanisme d'autorégulation cérébrale et d'une augmentation de la pression de perfusion. Il existe également une perméabilité vasculaire accrue, entraînant une hémoconcentration, qui prédispose le patient à la thrombose cérébrale ainsi qu'au vasospasme associé aux convulsions. D'autres complications comprennent le décollement du placenta, l'accouchement prématuré et le risque accru d'accouchement par césarienne. Afin de réduire les complications maternelles associées à une hypertension sévère pendant la grossesse, un traitement immédiat est nécessaire pour abaisser la pression artérielle sévèrement élevée. Cependant, du fait que le placenta fonctionne comme un shunt à faible résistance sans autorégulation, une baisse trop rapide ou trop importante de la pression artérielle peut entraîner une diminution de la perfusion utéro-placentaire, préjudiciable au fœtus. Par conséquent, la réduction de la pression artérielle, bien que rapide, doit être contrôlée, avec un objectif de 140-150 mmHg systolique et 90-100 mmHg diastolique. L'objectif principal de ce traitement n'est pas de modifier l'évolution de la maladie mais de prévenir l'hémorragie cérébrale et l'encéphalopathie hypertensive associées à une tension artérielle aussi élevée. Ainsi, l'objectif initial du traitement est orienté vers la sécurité de la mère, qui est nécessaire pour assurer celle du fœtus.

Les médicaments antihypertenseurs les plus couramment utilisés pour le contrôle de l'hypertension sévère pendant la grossesse sont la nifédipine, le labétalol et l'hydralazine. La nifédipine est un inhibiteur calcique qui bloque les canaux calciques de type L dans les cellules musculaires lisses cardiaques et vasculaires, exerçant ainsi des effets inotropes négatifs sur le cœur et provoquant une dilatation vasculaire qui entraîne une diminution de la résistance vasculaire systémique. Il est disponible sous forme de comprimés et de gélules. Le labétalol est un antagoniste non sélectif des récepteurs adrénergiques α1, β1 et β2. Il agit en dilatant les artérioles, diminuant ainsi la résistance vasculaire sans diminuer significativement le débit cardiaque. Il peut être administré par voie orale (comprimé) ou par voie intraveineuse. L'hydralazine abaisse également la tension artérielle en diminuant la résistance vasculaire systémique par dilatation directe des artérioles. Il est administré à la fois par voie intraveineuse et par voie orale. Ces médicaments ont été comparés les uns aux autres dans différents essais contrôlés randomisés. Alors qu'il est généralement admis que les trois médicaments sont efficaces pour contrôler l'hypertension sévère, différents essais ont recommandé le labétalol, l'hydralazine ou la nifédipine comme agent de première ligne ; et les autres (le cas échéant), en tant qu'alternatives, en fonction des circonstances et des considérations du procès.

En raison des différences dans les résultats des essais contrôlés randomisés sur l'efficacité et l'innocuité de l'utilisation des antihypertenseurs pendant la grossesse, il n'y a pas de consensus sur l'agent le plus sûr et le plus efficace. Une récente revue Cochrane sur les « médicaments pour le traitement de l'hypertension artérielle pendant la grossesse » a conclu que, jusqu'à ce que de meilleures preuves soient disponibles, le choix des médicaments antihypertenseurs devrait dépendre de l'expérience du clinicien avec le médicament en question, de ce que l'on savait sur le effets secondaires, ainsi que les préférences des femmes. Les autres facteurs qui déterminent le choix des antihypertenseurs sont la disponibilité, le coût, l'état fœtal et maternel à l'admission. Cela laisse le choix des médicaments à la discrétion du médecin qui est très subjective. Au Nigeria, il n'y a pas de données cliniques spécifiant l'agent antihypertenseur préféré (parmi les trois mentionnés précédemment) dans la prise en charge de l'hypertension sévère pendant la grossesse. La consommation de drogues dans de telles circonstances est généralement basée sur des études réalisées en Amérique et en Europe.

L'hydralazine intraveineuse est le médicament antihypertenseur le plus couramment utilisé dans l'hypertension sévère en raison de son innocuité, de son efficacité, de sa disponibilité et de son rapport coût-efficacité établis à long terme. Cependant, son administration nécessite plus de ressources en termes d'équipements (c.-à-d. seringues et aiguilles ainsi que des canules intraveineuses) et du personnel (administré généralement par des médecins ou occasionnellement par des infirmières) que celle des agents oraux. Ses effets secondaires courants, tels que maux de tête, nausées et vomissements, peuvent imiter les symptômes d'une détérioration de la prééclampsie et créer ainsi une confusion lors de la prise en charge. De plus, l'hypotension maternelle est fréquente avec l'hydralazine parentérale, qui s'est avérée associée à un excès de césariennes, de décollements placentaires et de faibles scores d'Apgar (< 7) à cinq minutes par rapport au labétalol et à la nifédipine. Compte tenu de ces limites de l'hydralazine, il est nécessaire de trouver des médicaments alternatifs avec une efficacité égale dans le contrôle de l'hypertension sévère mais avec moins d'effets secondaires. La nifédipine est bon marché, facile à administrer, largement disponible et a moins tendance à provoquer une hypotension maternelle entraînant une atteinte fœtale. En raison de ces qualités et de la particularité de notre société en termes de disponibilité de main-d'œuvre qualifiée, il est nécessaire de savoir si elle est comparable à l'hydralazine en termes d'efficacité et de sécurité, dans l'espoir de recommander son utilisation dans le traitement de hypertension sévère pendant la grossesse au Nigeria.

Justification L'utilisation d'agents parentéraux, tels que l'hydralazine pour l'hypertension artérielle sévère pendant la grossesse nécessite plus de moyens, de suivi et de supervision car ils agissent rapidement ; et par conséquent, ils ont le potentiel d'abaisser la TA en quelques minutes et de provoquer une hypotension maternelle et une atteinte fœtale. En raison de la main-d'œuvre et des ressources limitées au Nigéria, tout agent bon marché, efficace, facile à administrer sans grande expertise et provoquant le moins d'effets secondaires sera bénéfique pour les patients dans un tel contexte. La nifédipine est un antihypertenseur efficace à action rapide. Il ne plante pas BP mais le contrôle progressivement sur une période de temps. Sa simplicité provient du fait qu'il se présente sous forme de comprimés et de gélules, qui peuvent être facilement administrés sans formation élaborée. Ces qualités le rendent facile à administrer dans de nombreux milieux ruraux qui prévalent dans les pays en développement comme le Nigeria.

La nécessité de cette étude découle du fait que d'autres études ont été recommandées par les études réalisées sur ce sujet qui sont principalement en Europe et en Amérique. Son utilisation pour le contrôle de l'hypertension sévère peut être importante dans le contexte nigérian, si elle s'avère efficace comme l'hydralazine, en raison des défis susmentionnés.

Questions de recherche

1. La nifédipine est-elle aussi efficace que l'hydralazine pour contrôler l'hypertension artérielle sévère pendant la grossesse ?
2. La nifédipine est-elle comparable à l'hydralazine pour maintenir le contrôle de la tension artérielle ?
3. La nifédipine est-elle comparable à l'hydralazine dans les effets secondaires fœtaux et maternels ? Objectif de l'étude L'objectif de l'étude est de comparer l'efficacité de la nifédipine orale avec l'hydralazine intraveineuse (I.V.) dans le contrôle de l'hypertension sévère pendant la grossesse.

Objectifs de l'étude

Les objectifs de cette étude sont les suivants :

1. Déterminer l'efficacité de la nifédipine orale dans la prise en charge de l'hypertension artérielle sévère pendant la grossesse en termes de réduction de la TA en dessous de 160 mmHg systolique et 110 mmHg diastolique
2. Pour déterminer l'efficacité de l'I.V. hydralazine dans la prise en charge de l'hypertension artérielle sévère de la grossesse en termes de réduction de la TA en dessous de 160 mmHg systolique et 110 mmHg diastolique
3. Comparer l'efficacité de la nifédipine orale à celle de l'hydralazine intraveineuse en termes de réduction de la pression artérielle en dessous de 160 mmHg systolique et 110 mmHg diastolique et de maintien du contrôle de la pression artérielle
4. Comparer le risque d'hypotension maternelle avec la nifédipine par rapport à l'hydralazine
5. Comparer les effets secondaires néonatals suivant l'administration de nifédipine à ceux de l'hydralazine en utilisant les scores APGAR à la 1ère et à la 5ème minute après l'accouchement Matériels et méthode Conception de l'étude Il s'agira d'un essai contrôlé randomisé ouvert comparant la nifédipine à l'hydralazine dans le contrôle de l'hypertension sévère pendant la grossesse au Hôpital universitaire fédéral, Abakaliki, État d'Ebonyi. La nifédipine 20 mg en comprimé sera utilisée et comparée à 10 mg d'hydralazine intraveineuse. La conception de l'étude d'équivalence sera utilisée.

Contexte de l'étude L'hôpital universitaire fédéral Alex Ekwueme, Abakaliki (AEFUTHA), où cette étude sera menée, est le seul hôpital tertiaire de l'État d'Ebonyi, au Nigeria. Il est situé au centre d'Abakaliki, la capitale de l'État d'Ebonyi. L'État, situé dans la partie sud-est du Nigéria, a été créé le 1er octobre 1996 et compte 13 zones de gouvernement local ; avec Abakaliki, la capitale de l'État comme seule agglomération urbaine de l'État. L'État a une population d'environ 2,1 millions d'habitants, selon le recensement national de la population de 2006.

Le département d'obstétrique et de gynécologie, AEFUTHA, est l'un des départements cliniques de l'hôpital. Il sert de centre de référence majeur pour d'autres hôpitaux d'Ebonyi et des États voisins d'Enugu, Benue et Cross River. Il y a 52 lits d'obstétrique, y compris les services prénatals et postnatals. Le département compte cinq équipes qui sont subdivisées en deux unités chacune. Chaque unité est composée d'au moins deux consultants. Les médecins résidents sont répartis pour couvrir toutes les unités. Le département gère des cliniques prénatales gérées par des consultants et des médecins résidents, assistés de sages-femmes et d'autres agents de santé. Les clientes prénatales sont réservées quotidiennement tous les jours de la semaine et se voient attribuer des consultants en fonction des unités/équipes qui gèrent la clinique prénatale chaque jour. La réservation prénatale moyenne est d'environ 4 200 clientes par an, tandis que la fréquentation totale des cliniques prénatales est en moyenne de 21 000 par an, avec un taux d'accouchement annuel moyen de 2 900. Le département a établi des protocoles de prise en charge de cas spécifiques conformes aux meilleures pratiques internationales, et affichés dans la salle de travail, la salle prénatale et l'unité des accidents et des urgences de l'hôpital. Ces protocoles servent de guides, la prise en charge des patients étant encore individualisée.

Les femmes enceintes souffrant d'hypertension sévère pendant la grossesse sont généralement admises dans l'un des services susmentionnés, en fonction de l'état clinique au moment de la présentation. Pour les patientes atteintes de prééclampsie sévère, le protocole du service consiste à stabiliser la patiente et à accoucher par la voie la plus rapide après la stabilisation, tandis que celles souffrant d'hypertension chronique et d'hypertension gestationnelle peuvent être autorisées à prolonger la gestation jusqu'à ce que la pression artérielle soit sous contrôle ; et les autres paramètres cliniques et de laboratoire sont satisfaisants. Le contrôle tensionnel dans l'hypertension artérielle sévère est l'un des points cardinaux de la stabilisation ; et cela se fait généralement avec de l'hydralazine intraveineuse ou parfois avec du labétalol intraveineux. L'hydralazine est généralement administrée par voie intraveineuse à raison de 5 à 10 mg, diluée dans 10 ml de solution saline normale et administrée en 10 minutes. La pression artérielle est vérifiée toutes les 5 minutes, avec une pression artérielle cible de 140-150 mmHg systolique et 90-100 mmHg diastolique. Une baisse excessive de la pression artérielle est évitée pour éviter un compromis fœtal. Suite à cela, le contrôle de la pression artérielle est généralement maintenu avec des médicaments oraux qui incluent la nifédipine et l'α-méthyl dopa, utilisés seuls ou en combinaison, dans la majorité des cas. Des comprimés de labétalol peuvent être ajoutés dans les cas où le contrôle de la pression artérielle devient difficile. Les patients sont généralement pris en charge en collaboration avec les cardiologues, qui peuvent modifier les médicaments en fonction des besoins.

D'après le rapport préliminaire d'audit départemental annuel non publié, 175 femmes enceintes ont été admises et prises en charge pour hypertension artérielle sévère pendant la grossesse en 2016 sur 2 910 accouchements.

Population de l'étude Les participants à inclure dans cette étude seront des patientes souffrant d'hypertension sévère pendant la grossesse admises et prises en charge à l'Hôpital d'enseignement fédéral d'Abakaliki qui répondent aux critères d'inclusion et consentent à participer à l'étude.

Détermination de la taille de l'échantillon La taille minimale de l'échantillon sera déterminée à l'aide d'une formule statistique pour la conception de l'étude d'équivalence N = 2 x {Z1-α/2 + Z1-β}2 x P x (1-P) { δo }

N = nombre de patients par groupe Z = écart normal standard pour une étude unilatérale ou bilatérale, généralement fixé à 1,96.

δo = différence cliniquement acceptable dans l'atteinte de la tension artérielle cible sera fixée à 30 % P = réponse au traitement de la nifédipine par rapport à l'hydralazine dans une revue systématique = 84 % α = erreur de type I = ≤ 5 % β = erreur de type II = ≤ 10 % (puissance 90 %) N = 2 {1,96 + 1,28}2 x 0,84 x (1-0,84) { 0,3 } N = 2 (3,24)2 × 0,84 × 0,16 ( 0,3) N = 2 × 10,82 × 0,1344 N = 2 × 116,64 × 0,1344 N = 31,35 ≈ 31 patients par groupe Cela représentera le nombre de patients par groupe. Vingt pour cent de cette taille minimale d'échantillon seront ajoutés pour corriger toute attrition qui pourrait survenir au cours de l'étude. La taille finale de l'échantillon sur chaque bras de l'étude sera désormais de 37 alors que le total sera de 74.

Sélection des patients, administration du médicament et procédure d'étude Sélection des patients Les patients à inclure dans l'étude sont ceux qui présentent une hypertension sévère pendant la grossesse ; répondre aux critères d'inclusion et consentir à participer à l'étude. Des antécédents détaillés seront obtenus et un examen approfondi sera effectué sur tous les patients. Les investigations pertinentes, qui comprennent le groupe sanguin et le type Rhésus, la formule sanguine complète, les tests de la fonction hépatique, les tests de la fonction rénale, le profil de coagulation et l'analyse de l'urine pour la protéinurie, seront effectuées. Les participants seront randomisés au moyen de nombres aléatoires générés par ordinateur, par un statisticien, à l'aide du logiciel Research Randomizer®. À l'aide de ce logiciel, trente-quatre numéros seront générés au hasard à partir d'un pool de soixante-huit numéros (1-74) et ces numéros seront attribués au groupe A (nifédipine) tandis que les trente-quatre numéros restants seront automatiquement attribués au groupe B (hydralazine).

Ces numéros (1-74) seront inscrits sur des enveloppes brunes et un morceau de papier avec l'inscription « nifédipine » ou « hydralazine » sera placé, avec le médicament respectif en conséquence, à l'intérieur de ces enveloppes et scellé. Toutes les enveloppes seront conservées dans un casier qui sera rendu accessible à tous les membres de l'équipe de recherche. Au cours de la séance de conseil, les patients seront informés de ce que le médicament est censé faire pour eux et des effets secondaires possibles.

Les participants, qui répondent aux critères d'inclusion, ayant compris l'étude et signé le formulaire de consentement éclairé, se verront attribuer des numéros d'étude séquentiels et l'enveloppe scellée opaque numérotée correspondante sera alors attribuée au patient. Le médicament particulier contenu dans cette enveloppe numérotée, correspondant au numéro d'étude du patient, sera remis au patient.

Administration du médicament Les patients sous nifédipine (groupe A) de l'étude recevront 20 mg de nifédipine par voie orale, puis 20 mg après 30 minutes si la pression artérielle reste égale ou supérieure à 160/110 mmHg. La dose de 20 mg sera répétée toutes les 30 minutes jusqu'à ce que la TA souhaitée (140-150 mmHg/90-100 mmHg) soit atteinte ou que cinq doses aient été administrées. Le médicament sera donné au patient pour qu'il l'avale en présence d'une infirmière. Si un patient vomit dans les 10 minutes suivant l'administration du médicament, la dose sera répétée. Dans les cas où la nifédipine ne parvient pas à contrôler la tension artérielle, d'autres médicaments antihypertenseurs (tels que l'hydralazine ou le labétalol) seront administrés selon les besoins.

Les personnes sous hydralazine (groupe B) de l'étude recevront 10 mg d'hydralazine par voie intraveineuse, dilués dans 10 ml d'eau pour injection et administrés en 10 minutes. Si B.P. reste égale ou supérieure à 160/110 mmHg 30 minutes après l'administration du médicament, l'hydralazine intraveineuse 10 mg, diluée avec 10 ml d'eau pour préparations injectables, sera administrée en 10 minutes. Ceci sera répété toutes les 30 minutes jusqu'à ce que le B.P. souhaité. (140-150 mmHg/90-100 mmHg) est atteint ou cinq doses ont été administrées. Dans les cas où la pression artérielle reste incontrôlée, d'autres médicaments antihypertenseurs (tels que le labétalol ou la nifédipine) seront administrés selon les besoins.

La tension artérielle sera vérifiée toutes les 5 minutes pendant la période d'administration de ces médicaments. Du lactate de Ringer intraveineux ou une solution saline normale seront fournis au chevet des patients, qui seront rapidement perfusés en cas d'hypotension.

Surveillance des patients Les patients seront surveillés en mesurant la tension artérielle avec des sphygmomanomètres à mercure. Ces sphygmomanomètres seront régulièrement calibrés pour assurer l'exactitude de la mesure de la pression artérielle. La tension artérielle sera prise avec les patientes assises pour prévenir l'effet de l'utérus de la femme enceinte sur la tension artérielle et assurer l'uniformité. Un brassard plus grand sera fourni aux patients obèses afin de minimiser les erreurs. Le rythme de dégonflage du brassard sera de 2-3 mmHg par seconde et le sphygmomanomètre sera placé au niveau du cœur. La pression artérielle systolique sera lue au point où le premier son de Korotkoff est entendu avec les yeux placés au même niveau que le point de pression artérielle systolique ; tandis que la pression artérielle diastolique sera le point de disparition du son de Korotkoff ou où il devient étouffé dans les cas où le son continue jusqu'à ou près du zéro. Les yeux de l'examinateur seront placés à ce niveau pour lire la tension artérielle diastolique. Ceci afin d'éviter les erreurs dues à la parallaxe. Les arrondis seront déconseillés.

Analyse statistique Les données seront rassemblées, tabulées puis analysées statistiquement à l'aide du progiciel statistique pour les sciences sociales (SPSS) (IBM) (version 22, Chicago USA). Les variables continues seront présentées sous forme de moyenne et d'écart type (moyenne ± 2ET), tandis que les variables catégorielles seront présentées sous forme de nombres et de pourcentages. Le test du chi carré (X2) sera utilisé pour la comparaison entre les groupes de variables qualitatives tandis que le test z normal, l'odds ratio et l'intervalle de confiance à 95 % seront utilisés pour la comparaison entre les groupes de variables quantitatives. Une différence avec une p-value

Considérations éthiques Une autorisation éthique a été obtenue du comité de recherche en santé et d'éthique de l'hôpital. Lors de la conception de cette étude, les questions éthiques suivantes ont été prises en considération.

Consentement éclairé : Un consentement écrit signé sera obtenu de chaque participant avant le recrutement dans l'étude. Les objectifs de l'étude, la procédure et toutes les implications de la participation seront discutés avec les participants avant que leur consentement ne soit obtenu. Les participants seront amenés à comprendre que le refus de participer à l'étude n'aura aucune conséquence sur l'obtention de soins adéquats.

Confidentialité des données : Toutes les informations, y compris les antécédents, les résultats des examens physiques et les résultats obtenus des participants doivent être strictement confidentielles. Les participants seront assurés que leur identité sera gardée confidentielle par l'investigateur.

Diffusion des résultats de l'étude Les résultats de cette proposition d'étude seront soumis au Comité de Recherche et d'Ethique Humaine (HREC) - AEFUTHA. Une thèse sera rédigée à partir des résultats de cette étude et soumise au Collège ouest-africain des chirurgiens, Faculté d'obstétrique et de gynécologie. Enfin, il sera publié dans une revue médicale internationale réputée.