Skuteczność nifedypiny w porównaniu z hydralazyną w leczeniu ciężkiego nadciśnienia tętniczego w ciąży

Wstęp Nadciśnienie tętnicze jest najczęstszym powikłaniem ciąży. Wiąże się z dużą śmiertelnością matek i okołoporodowych, zwłaszcza w ciężkich postaciach. Nadciśnieniowe zaburzenia ciąży stanowią jedną z pięciu głównych przyczyn zachorowalności i śmiertelności matek w praktyce położniczej, odpowiadając za około 63 000 zgonów matek rocznie na całym świecie. Odnotowano, że komplikuje około 6-12% ciąż; ze stanem przedrzucawkowym stanowią około połowę tych przypadków, podczas gdy stosunkowo łagodne nadciśnienie przewlekłe i nadciśnienie ciążowe stanowią resztę. Nadciśnienie definiuje się jako skurczowe ciśnienie krwi równe lub wyższe niż 140 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi równe lub wyższe niż 90 mmHg, mierzone co najmniej dwa razy w odstępie co najmniej czterech do sześciu godzin. Mówi się, że jest ciężki, gdy skurczowe ciśnienie krwi jest równe lub większe niż 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi jest równe lub większe niż 110 mmHg.

Nadciśnienie tętnicze w ciąży jest najbardziej niepokojące, gdy jest ciężkie z powodu uszkodzenia narządów końcowych matki, z towarzyszącą chorobowością i śmiertelnością matki, a także powikłaniami płodu. Końcowe uszkodzenie narządów związane z ciężkim nadciśnieniem obejmuje niewydolność nerek, niewydolność serca, uszkodzenie wątroby, obrzęk płuc i uraz mózgu. Chociaż każde z tych powikłań może ostatecznie doprowadzić do zgonu pacjenta, najczęstszą przyczyną zgonu u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym jest incydent naczyniowo-mózgowy, wynikający z zakłócenia mechanizmu autoregulacji mózgowej i zwiększonego ciśnienia perfuzyjnego. Występuje również zwiększona przepuszczalność naczyń prowadząca do hemokoncentracji, co predysponuje pacjenta do zakrzepicy mózgowej oraz skurczu naczyń związanego z drgawkami. Inne powikłania obejmują odklejenie łożyska, poród przedwczesny i zwiększone ryzyko cesarskiego cięcia. W celu zmniejszenia powikłań matczynych związanych z ciężkim nadciśnieniem w czasie ciąży, istnieje potrzeba natychmiastowego leczenia obniżającego znacznie podwyższone ciśnienie krwi. Jednak ze względu na to, że łożysko funkcjonuje jako przeciek niskooporowy bez autoregulacji, zbyt szybkie lub zbyt duże obniżenie ciśnienia krwi może prowadzić do zmniejszenia perfuzji maciczno-łożyskowej, co jest szkodliwe dla płodu. Dlatego obniżenie ciśnienia krwi, choć szybkie, powinno być kontrolowane, z docelowym ciśnieniem skurczowym 140-150 mmHg i rozkurczowym 90-100 mmHg. Podstawowym celem tego leczenia nie jest zmiana przebiegu choroby, ale zapobieganie wylewom krwi do mózgu i encefalopatii nadciśnieniowej związanej z tak mocno podwyższonym ciśnieniem krwi. Tak więc początkowy punkt ciężkości leczenia jest skierowany na bezpieczeństwo matki, które jest niezbędne do zapewnienia bezpieczeństwa płodu.

Najczęściej stosowanymi lekami przeciwnadciśnieniowymi do kontroli ciężkiego nadciśnienia w ciąży są nifedypina, labetalol i hydralazyna. Nifedypina jest blokerem kanałów wapniowych, który blokuje kanały wapniowe typu L zarówno w komórkach mięśni gładkich serca, jak i naczyń, wywierając w ten sposób ujemne działanie inotropowe na serce i powodując rozszerzenie naczyń, co skutkuje zmniejszeniem ogólnoustrojowego oporu naczyniowego. Jest dostępny w postaci tabletek i kapsułek. Labetalol jest nieselektywnym antagonistą receptorów adrenergicznych α1, β1 i β2. Działa poprzez rozszerzenie tętniczek, zmniejszając w ten sposób opór naczyniowy bez istotnego zmniejszenia pojemności minutowej serca. Może być podawany doustnie (tabletka) lub dożylnie. Hydralazyna obniża również ciśnienie krwi poprzez zmniejszenie ogólnoustrojowego oporu naczyniowego poprzez bezpośrednie rozszerzenie tętniczek. Podaje się go zarówno dożylnie, jak i doustnie. Leki te porównywano ze sobą w różnych badaniach z randomizacją. Chociaż ogólnie przyjmuje się, że te trzy leki są skuteczne w kontrolowaniu ciężkiego nadciśnienia, różne badania zalecały labetalol, hydralazynę lub nifedypinę jako leki pierwszego rzutu; i inne (w zależności od przypadku), jako alternatywy, w zależności od przeważających okoliczności i względów związanych z procesami.

Ze względu na różnice w wynikach badań z randomizacją dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leków hipotensyjnych w ciąży nie ma zgody co do tego, który lek jest najbezpieczniejszy i najskuteczniejszy. W niedawnym przeglądzie Cochrane dotyczącym „leków stosowanych w leczeniu bardzo wysokiego ciśnienia krwi w czasie ciąży” stwierdzono, że dopóki nie będą dostępne lepsze dowody, wybór leków przeciwnadciśnieniowych powinien zależeć od doświadczenia klinicysty z danym lekiem, od tego, co wiadomo o skutki uboczne, a także preferencje kobiet. Inne czynniki decydujące o wyborze leku przeciwnadciśnieniowego to dostępność, koszt, stan płodu i matki w chwili przyjęcia. Pozostawia to lekarzowi wybór leków, co jest bardzo subiektywne. W Nigerii nie ma danych klinicznych określających preferowany lek hipotensyjny (spośród trzech wymienionych wcześniej) w leczeniu ciężkiego nadciśnienia tętniczego w ciąży. Używanie narkotyków w takich okolicznościach było generalnie oparte na badaniach przeprowadzonych w Ameryce i Europie.

Dożylna hydralazyna jest najczęściej stosowanym lekiem przeciwnadciśnieniowym w ciężkim nadciśnieniu ze względu na jej długoterminowe bezpieczeństwo, skuteczność, dostępność i opłacalność. Jednak jego administracja wymaga większych zasobów sprzętowych (tj. strzykawek i igieł oraz kaniuli dożylnej) i personelu (zazwyczaj podawanego przez lekarzy lub okazjonalnie przez pielęgniarki) niż w przypadku środków doustnych. Jego częste działania niepożądane, takie jak ból głowy, nudności i wymioty, mogą naśladować objawy pogarszającego się stanu przedrzucawkowego, a tym samym powodować dezorientację podczas leczenia. Również hipotensja u matki jest częsta w przypadku hydralazyny podawanej pozajelitowo, co, jak wykazano, wiąże się z większą liczbą cięć cesarskich, odklejeniem łożyska i niską punktacją w skali Apgar (< 7) po pięciu minutach w porównaniu z labetalolem i nifedypiną. W świetle tych ograniczeń hydralazyny istnieje potrzeba znalezienia alternatywnych leków o równej skuteczności w kontrolowaniu ciężkiego nadciśnienia tętniczego, ale o mniejszej liczbie działań niepożądanych. Nifedypina jest tania, łatwa w podawaniu, szeroko dostępna i ma mniejszą tendencję do powodowania niedociśnienia u matki, co prowadzi do upośledzenia płodu. Ze względu na te cechy i specyfikę naszego społeczeństwa pod względem dostępności wykwalifikowanej siły roboczej konieczne jest ustalenie, czy jest ona porównywalna z hydralazyną pod względem skuteczności i bezpieczeństwa, z nadzieją na zalecenie jej stosowania w leczeniu ciężkie nadciśnienie w ciąży w Nigerii.

Uzasadnienie Stosowanie środków pozajelitowych, takich jak hydralazyna, w leczeniu ciężkiego nadciśnienia w czasie ciąży wymaga większych zasobów, monitorowania i nadzoru, ponieważ działają one szybko; w rezultacie mogą obniżyć BP w ciągu kilku minut i spowodować niedociśnienie u matki i upośledzenie płodu. Ze względu na ograniczoną siłę roboczą i zasoby w Nigerii każdy środek, który jest tani, skuteczny, łatwy do podania bez dużej wiedzy specjalistycznej i powoduje najmniej skutków ubocznych, będzie korzystny dla pacjentów w takich warunkach. Nifedypina jest skutecznym, szybko działającym lekiem przeciwnadciśnieniowym. Nie obniża BP, ale kontroluje je stopniowo przez pewien okres czasu. Jego prostota wynika z faktu, że występuje w postaci tabletek i kapsułek, które można łatwo podawać bez skomplikowanego szkolenia. Te cechy ułatwiają administrowanie w wielu obszarach wiejskich, które są powszechne w krajach rozwijających się, takich jak Nigeria.

Potrzeba tego opracowania wynika z faktu, że dalsze badania są zalecane przez badania przeprowadzone na ten temat, które są głównie w Europie i Ameryce. Jego zastosowanie do kontroli ciężkiego nadciśnienia tętniczego może być ważne w Nigerii, jeśli okaże się skuteczne jako hydralazyna, ze względu na wyżej wymienione wyzwania.

Pytania badawcze

1. Czy nifedypina jest równie skuteczna jak hydralazyna w kontrolowaniu ciężkiego nadciśnienia tętniczego w ciąży?
2. Czy nifedypina jest porównywalna z hydralazyną w utrzymaniu kontroli ciśnienia krwi?
3. Czy nifedypina jest porównywalna z hydralazyną pod względem skutków ubocznych dla płodu i matki? Cel pracy Celem pracy jest porównanie skuteczności doustnej nifedypiny z dożylną (i.v.) hydralazyną w kontrolowaniu ciężkiego nadciśnienia tętniczego u ciężarnych.

Cele badania

Cele tego badania są następujące:

1. Ocena skuteczności doustnej nifedypiny w leczeniu ciężkiego nadciśnienia tętniczego u ciężarnych w zakresie obniżenia ciśnienia skurczowego poniżej 160 mmHg i rozkurczowego 110 mmHg
2. Aby określić skuteczność I.V. hydralazyna w leczeniu ciężkiego nadciśnienia tętniczego w ciąży w aspekcie obniżenia ciśnienia skurczowego poniżej 160 mmHg i rozkurczowego 110 mmHg
3. Porównanie skuteczności doustnej nifedypiny z dożylną hydralazyną w zakresie obniżenia ciśnienia skurczowego poniżej 160 mmHg i rozkurczowego 110 mmHg oraz utrzymania kontroli ciśnienia tętniczego
4. Porównanie ryzyka niedociśnienia u matki stosującego nifedypinę w porównaniu z hydralazyną
5. Porównanie działań niepożądanych u noworodków po podaniu nifedypiny z hydralazyną przy użyciu skali APGAR w 1. Federalny Szpital Kliniczny, Abakaliki, stan Ebonyi. Zostanie użyta tabletka 20 mg nifedypiny i porównana z dożylną 10 mg hydralazyny. Zastosowany zostanie projekt badania równoważności.

Przebieg badań Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki (AEFUTHA), w którym zostanie przeprowadzone to badanie, jest jedynym szpitalem trzeciego stopnia w stanie Ebonyi w Nigerii. Znajduje się w centrum Abakaliki, stolicy stanu Ebonyi. Państwo, położone w południowo-wschodniej części Nigerii, powstało 1 października 1996 roku i obejmuje 13 obszarów samorządowych; ze stolicą stanu Abakaliki jako jedyną osadą miejską w stanie. Stan liczy około 2,1 miliona ludzi, na podstawie spisu ludności z 2006 roku.

Oddział Położnictwa i Ginekologii AEFUTHA jest jednym z oddziałów klinicznych szpitala. Służy jako główne centrum referencyjne dla innych szpitali w Ebonyi i sąsiednich stanach Enugu, Benue i Cross River. Istnieją 52 łóżka położnicze, w tym oddziały prenatalne i postnatalne. Dział składa się z pięciu zespołów, które są podzielone na dwie jednostki każda. Każda jednostka jest obsługiwana przez co najmniej dwóch konsultantów. Lekarze rezydenci są rozdzieleni na wszystkie jednostki. Oddział prowadzi poradnie prenatalne prowadzone przez konsultantów i lekarzy rezydentów, wspomaganych przez położne i innych pracowników służby zdrowia. Klienci przedporodowi są zapisywani codziennie w każdy dzień tygodnia i przydzielani są konsultanci zgodnie z jednostkami/zespołami prowadzącymi poradnię przedporodową każdego dnia. Średnia rezerwacja przedporodowa wynosi około 4200 klientów rocznie, podczas gdy łączna liczba wizyt w poradni przedporodowej wynosi średnio 21 000 rocznie, przy średnim rocznym wskaźniku porodów wynoszącym 2900. Oddział opracował protokoły postępowania w określonych przypadkach, które są zgodne z najlepszymi międzynarodowymi praktykami i są wywieszone na oddziale porodowym, oddziale prenatalnym oraz na oddziale ratunkowym szpitala. Protokoły te służą jako wskazówki, ponieważ postępowanie z pacjentem jest nadal zindywidualizowane.

Ciężarne z ciężkim nadciśnieniem tętniczym w ciąży są zwykle przyjmowane na którykolwiek z wymienionych oddziałów, w zależności od stanu klinicznego w momencie zgłoszenia. W przypadku pacjentek z ciężkim stanem przedrzucawkowym protokołem oddziału jest stabilizacja stanu pacjentki i poród najszybszą drogą po ustabilizowaniu się ciąży, podczas gdy u pacjentek z przewlekłym nadciśnieniem tętniczym i nadciśnieniem ciążowym można zezwolić na przedłużenie ciąży, o ile ciśnienie krwi jest pod kontrolą; a inne parametry kliniczne i laboratoryjne są zadowalające. Kontrola ciśnienia krwi w ciężkim nadciśnieniu jest jednym z głównych punktów stabilizacji; i zwykle robi się to za pomocą dożylnej hydralazyny lub czasami za pomocą dożylnego labetalolu. Hydralazyna jest zwykle podawana dożylnie w dawce 5-10 mg, rozcieńczona w 10 ml soli fizjologicznej i podawana przez 10 minut. Ciśnienie krwi jest sprawdzane co 5 minut, z docelowym ciśnieniem skurczowym 140-150 mmHg i rozkurczowym 90-100 mmHg. Unika się nadmiernego obniżania BP, aby zapobiec upośledzeniu płodu. Następnie kontrolę ciśnienia krwi zwykle utrzymuje się za pomocą leków doustnych, które obejmują nifedypinę i α-metylodopę, stosowane pojedynczo lub w większości przypadków w połączeniu. Tabletki labetalolu można dodać w przypadkach, gdy kontrola ciśnienia krwi staje się trudna. Pacjenci są zazwyczaj leczeni we współpracy z kardiologami, którzy w razie potrzeby mogą modyfikować leki.

Ze wstępnego raportu z niepublikowanego rocznego audytu resortowego wynika, że ​​w 2016 roku spośród 2910 porodów 175 kobiet w ciąży zostało przyjętych i leczonych z powodu ciężkiego nadciśnienia tętniczego w ciąży.

Populacja badana Uczestnikami tego badania będą pacjentki z ciężkim nadciśnieniem w czasie ciąży przyjęte i leczone w Federalnym Szpitalu Klinicznym w Abakaliki, które spełniają kryteria włączenia i wyrażają zgodę na udział w badaniu.

Określenie wielkości próby Minimalna wielkość próby zostanie określona przy użyciu wzoru statystycznego dla projektu badania równoważności N = 2 x {Z1-α/2 + Z1-β}2 x P x (1-P) { δo }

N = liczba pacjentów na grupę Z = standardowe odchylenie od normy dla badania jedno- lub dwustronnego, zwykle ustalone na 1,96.

δo = klinicznie akceptowalna różnica w osiągnięciu docelowego ciśnienia krwi zostanie ustalona na poziomie 30% P = odpowiedź na leczenie nifedypiną względem hydralazyny w przeglądzie systematycznym = 84% α = błąd typu I = ≤5% β = błąd typu II = ≤ 10 % (90% mocy) N = 2 {1,96 + 1,28}2 x 0,84 x (1-0,84) { 0,3 } N = 2 (3,24)2 x 0,84 x 0,16 ( 0,3) N = 2 x 10,82 x 0,1344 N = 2 x 116,64 x 0,1344 N = 31,35 ≈ 31 pacjentów na grupę Będzie to reprezentować liczbę pacjentów na grupę. Dwadzieścia procent tej minimalnej wielkości próbki zostanie dodane, aby skorygować wszelkie ścieranie, które może wystąpić w trakcie badania. Ostateczna wielkość próby w każdej grupie badania wyniesie teraz 37, a łączna liczba wyniesie 74.

Selekcja pacjentów, podawanie leków i procedura badania Selekcja pacjentów Pacjentki, które mają być włączone do badania to te, które mają ciężkie nadciśnienie w czasie ciąży; spełniają kryteria włączenia i wyrażają zgodę na udział w badaniu. Uzyskany zostanie szczegółowy wywiad i zostanie przeprowadzone dokładne badanie wszystkich pacjentów. Zostaną przeprowadzone odpowiednie badania, które obejmują grupę krwi i grupę Rhesus, pełną morfologię krwi, testy czynności wątroby, testy czynności nerek, profil krzepnięcia i analizę moczu pod kątem białkomoczu. Uczestnicy zostaną losowo dobrani za pomocą generowanych komputerowo liczb losowych przez statystyka, korzystającego z oprogramowania Research Randomizer®. Za pomocą tego oprogramowania trzydzieści cztery liczby zostaną losowo wygenerowane z puli sześćdziesięciu ośmiu liczb (1-74) i te liczby zostaną przypisane do grupy A (nifedypina), podczas gdy pozostałe trzydzieści cztery liczby zostaną automatycznie przypisane do grupy B (hydralazyna).

Te numery (1-74) zostaną wpisane na brązowych kopertach, a kartka z napisem „nifedypina” lub „hydralazyna” zostanie umieszczona w tych kopertach i zapieczętowana z odpowiednim lekiem. Wszystkie koperty będą przechowywane w szafce, która będzie dostępna dla wszystkich członków zespołu badawczego. Podczas sesji doradczej pacjenci zostaną poinformowani o tym, co lek ma dla nich zrobić i jakie są możliwe skutki uboczne.

Uczestnicy, którzy spełnią kryteria włączenia, zrozumieli badanie i podpisali formularz świadomej zgody, otrzymają kolejne numery badań, a następnie pacjentowi zostanie przydzielona nieprzezroczysta zapieczętowana koperta z odpowiednim numerem. Konkretny lek zawarty w tej ponumerowanej kopercie, odpowiadającej numerowi badania pacjenta, zostanie przekazany pacjentowi.

Podawanie leku Pacjenci przyjmujący nifedypinę (grupa A) badania otrzymają doustnie nifedypinę w dawce 20 mg, a następnie 20 mg po 30 minutach, jeśli ciśnienie krwi nadal będzie równe lub wyższe niż 160/110 mmHg. Dawka 20 mg będzie powtarzana co 30 minut, aż do osiągnięcia pożądanego ciśnienia tętniczego krwi (140-150 mmHg/90-100 mmHg) lub podania pięciu dawek. Lek zostanie podany pacjentowi do połknięcia w obecności pielęgniarki. Jeśli pacjent zwymiotuje w ciągu 10 minut od podania leku, dawkę należy powtórzyć. W przypadkach, gdy nifedypina nie kontroluje ciśnienia tętniczego, w razie potrzeby zostaną podane inne leki przeciwnadciśnieniowe (takie jak hydralazyna lub labetalol).

Osoby otrzymujące hydralazynę (grupa B) badania otrzymają 10 mg hydralazyny dożylnie, rozcieńczonej w 10 ml wody do wstrzykiwań i podawanej przez 10 minut. jeśli B.P. utrzymuje się na poziomie 160/110 mmHg lub powyżej 30 minut po podaniu leku, należy podać dożylnie 10 mg hydralazyny rozcieńczonej w 10 ml wody do wstrzykiwań przez 10 minut. Będzie to powtarzane co 30 minut, aż żądane B.P. (140-150 mmHg/90-100 mmHg) lub podano pięć dawek. W przypadkach, gdy ciśnienie krwi pozostaje niekontrolowane, w razie potrzeby zostaną podane inne leki przeciwnadciśnieniowe (takie jak labetalol lub nifedypina).

Ciśnienie krwi będzie sprawdzane co 5 minut w okresie podawania tych leków. Przy łóżku pacjentów zostanie podany dożylnie mleczan Ringera lub zwykła sól fizjologiczna, które zostaną szybko podane w infuzji w przypadku wystąpienia niedociśnienia.

Monitorowanie pacjentów Pacjenci będą monitorowani poprzez pomiar ciśnienia krwi za pomocą sfigmomanometrów rtęciowych. Sfigmomanometry te będą regularnie kalibrowane, aby zapewnić dokładność pomiaru ciśnienia krwi. Ciśnienie krwi będzie mierzone u pacjentek w pozycji siedzącej, aby zapobiec wpływowi ciężarnej macicy na ciśnienie krwi i zapewnić jednolitość. Większy mankiet zostanie dostarczony pacjentom otyłym, aby zminimalizować błędy. Szybkość opróżniania mankietu będzie wynosić 2-3 mmHg na sekundę, a sfigmomanometr zostanie umieszczony na poziomie serca. Skurczowe ciśnienie krwi zostanie odczytane w punkcie, w którym usłyszymy pierwszy ton Korotkowa, z oczami umieszczonymi na tej samej wysokości, co punkt skurczowego ciśnienia krwi; podczas gdy rozkurczowe ciśnienie krwi będzie punktem zaniku tonu Korotkowa lub stłumienia w przypadkach, gdy dźwięk będzie się utrzymywał aż do znaku zerowego lub w jego pobliżu. Oczy egzaminatora zostaną umieszczone na tym poziomie, aby odczytać rozkurczowe ciśnienie krwi. Ma to na celu uniknięcie błędu spowodowanego paralaksą. Odradza się zaokrąglanie liczb.

Analiza statystyczna Dane zostaną zestawione, zestawione w tabelach, a następnie poddane analizie statystycznej przy użyciu oprogramowania statystycznego dla nauk społecznych (SPSS) (IBM) (wersja 22, Chicago, USA). Zmienne ciągłe zostaną przedstawione jako średnia i odchylenie standardowe (średnia ±2SD), natomiast zmienne kategoryczne zostaną przedstawione jako liczby i procenty. Do porównania między grupami zmiennych jakościowych zostanie użyty test chi-kwadrat (X2), podczas gdy normalny test z, iloraz szans i przedział ufności na poziomie 95% zostaną wykorzystane do porównania między grupami zmiennych ilościowych. Różnica z wartością p

Względy etyczne Zgodę etyczną uzyskano od Szpitalnej Komisji ds. Badań nad Zdrowiem i Etyki. Projektując to badanie, wzięto pod uwagę następujące kwestie etyczne.

Świadoma zgoda: Podpisana pisemna zgoda zostanie uzyskana od każdego uczestnika przed rekrutacją do badania. Cele badania, procedura i pełne implikacje udziału zostaną omówione z uczestnikami przed uzyskaniem ich zgody. Uczestnicy zostaną uświadomieni, że odmowa udziału w badaniu nie będzie miała wpływu na uzyskanie przez nią odpowiedniej opieki.

Poufność danych: Wszystkie informacje, w tym historia, wyniki badań fizykalnych i wyniki uzyskane od uczestników, będą traktowane jako ściśle poufne. Uczestnicy będą pewni, że ich tożsamość zostanie zachowana przez badacza w tajemnicy.

Rozpowszechnianie wyników badania Wyniki proponowanego badania zostaną przedłożone Komitetowi ds. Badań nad Ludźmi i Etyki (HREC) – AEFUTHA. Na podstawie wyników tego badania zostanie sporządzona rozprawa doktorska, która zostanie przesłana do Zachodnioafrykańskiego Kolegium Chirurgów na Wydziale Położnictwa i Ginekologii. W końcu zostanie opublikowany w renomowanym międzynarodowym czasopiśmie medycznym.