Effekten av nifedipin kontra hydralazin vid behandling av svår hypertoni under graviditet

Inledning Hypertoni är den vanligaste medicinska komplikationen vid graviditet. Det är förknippat med hög mödra- och perinatal dödlighet, särskilt när det är allvarligt. Hypertensiva störningar under graviditeten utgör en av de fem huvudsakliga orsakerna till mödrasjuklighet och mortalitet i obstetrisk praktik, och står för cirka 63 000 mödradödsfall över hela världen årligen. Det har noterats att det komplicerar omkring 6-12% av graviditeterna; med havandeskapsförgiftning som står för ungefär hälften av dessa fall, medan relativt benign kronisk hypertoni och graviditetshypertoni utgör resten. Hypertoni definieras som systoliskt blodtryck lika med eller över 140 mmHg och diastoliskt blodtryck lika med eller över 90 mmHg, mätt vid två eller flera tillfällen, med minst fyra till sex timmars mellanrum. Det sägs vara allvarligt när det systoliska blodtrycket är lika med eller större än 160 mmHg och/eller det diastoliska blodtrycket är lika med eller större än 110 mmHg.

Hypertoni under graviditet är mest oroande när det är allvarligt på grund av associerad maternell ändorganskada, med tillhörande morbiditet och mortalitet, såväl som fosterkomplikationer. Den ändorganskada som är förknippad med svår hypertoni inkluderar nedsatt njurfunktion, hjärtsvikt, leverskada, lungödem och hjärnskada. Även om någon av dessa komplikationer så småningom kan leda till att patienten avlider, är den vanligaste dödsorsaken hos patienter med svår hypertoni cerebrovaskulär olycka, till följd av störningar i cerebral autoregleringsmekanism och ökat perfusionstryck. Det finns också ökad vaskulär permeabilitet, vilket leder till hemo-koncentration, vilket gör patienten predisponerad för cerebral trombos såväl som vasospasm i samband med konvulsioner. Andra komplikationer inkluderar placentaavbrott, för tidig förlossning och ökad risk för kejsarsnitt. För att minska moderns komplikationer förknippade med svår hypertoni under graviditeten, finns det ett behov av omedelbar behandling för att sänka det kraftigt förhöjda blodtrycket. Men på grund av att moderkakan fungerar som en lågresistensshunt utan autoreglering, kan en sänkning av blodtrycket för snabbt eller för långt leda till minskad utero-placental perfusion, vilket är skadligt för fostret. Därför bör blodtryckssänkningen, även om den är snabb, kontrolleras med ett mål på 140-150 mmHg systoliskt och 90-100 mmHg diastoliskt. Det primära syftet med denna behandling är inte att förändra sjukdomsförloppet utan att förhindra hjärnblödning och hypertensiv encefalopati förknippad med ett sådant kraftigt förhöjt blodtryck. Det initiala fokuset för behandlingen är alltså inriktat på moderns säkerhet, vilket är nödvändigt för att säkerställa fostrets säkerhet.

De vanligaste antihypertensiva läkemedlen för kontroll av svår hypertoni under graviditet är nifedipin, labetalol och hydralazin. Nifedipin är en kalciumkanalblockerare som blockerar kalciumkanalerna av L-typ i både hjärt- och vaskulära glatta muskelceller och därigenom utövar negativa inotropa effekter på hjärtat och orsakar vaskulär dilatation vilket resulterar i minskat systemiskt vaskulärt motstånd. Det finns i tablett- och kapselform. Labetalol är en icke-selektiv α1-, β1- och β2-adrenerga receptorantagonist. Det verkar genom att vidga arterioler och därigenom minska det vaskulära motståndet utan att märkbart sänka hjärtminutvolymen. Det kan administreras oralt (tablett) eller intravenöst. Hydralazin sänker också blodtrycket genom att minska systemiskt vaskulärt motstånd genom direkt dilatation av arterioler. Det administreras både intravenöst och oralt. Dessa läkemedel har jämförts med varandra i olika randomiserade kontrollerade studier. Även om det är allmänt accepterat att de tre läkemedlen är effektiva för att kontrollera svår hypertoni, har olika försök rekommenderat labetalol, hydralazin eller nifedipin som förstahandsmedel; och de övriga (i förekommande fall), som alternativ, beroende på rådande omständigheter och överväganden vid rättegångarna.

Som ett resultat av skillnaderna i resultaten av randomiserade kontrollerade studier om effekt och säkerhet vid användning av antihypertensiva läkemedel under graviditet, finns det ingen konsensus om vilket medel som är det säkraste och mest effektiva. En nyligen genomförd Cochrane-granskning om "läkemedel för behandling av mycket högt blodtryck under graviditet" drog slutsatsen att, tills bättre bevis fanns tillgängliga, bör valet av antihypertensiva läkemedel bero på läkarens erfarenhet av det specifika läkemedlet, på vad som var känt om biverkningar, såväl som kvinnornas preferenser. Andra faktorer som avgör valet av antihypertensiva är tillgänglighet, kostnad, foster- och moderns tillstånd vid inläggningen. Detta överlåter valet av läkemedel till läkarens bedömning, vilket är mycket subjektivt. I Nigeria har det inte funnits några kliniska data som specificerar det föredragna antihypertensiva medlet (bland de tre tidigare angivna) vid behandling av svår hypertoni under graviditet. Narkotikaanvändning under sådana omständigheter har i allmänhet baserats på studier gjorda i Amerika och Europa.

Intravenöst hydralazin är det vanligaste antihypertensiva läkemedlet vid svår hypertoni på grund av dess långsiktigt etablerade säkerhet, effekt, tillgänglighet och kostnadseffektivitet. Dess administration kräver dock mer resurser när det gäller utrustning (dvs. sprutor och nålar samt intravenös kanyl) och personal (som administreras vanligen av läkare eller ibland sjuksköterskor) än av orala medel. Dess vanliga biverkningar, såsom huvudvärk, illamående och kräkningar, kan efterlikna symtom på försämrad havandeskapsförgiftning och därigenom skapa förvirring under behandlingen. Maternell hypotoni är också vanligt med parenteralt hydralazin, vilket har visat sig vara associerat med ett överskott av kejsarsnitt, placentaavbrott och låga Apgar-poäng (< 7) efter fem minuter jämfört med labetalol och nifedipin. Med tanke på dessa begränsningar av hydralazin finns det ett behov av att hitta alternativa läkemedel med lika effekt för att kontrollera svår hypertoni men med färre biverkningar. Nifedipin är billigt, lätt att administrera, allmänt tillgängligt och har mindre tendens att orsaka maternell hypotoni vilket resulterar i fosterkompromettering. Som ett resultat av dessa egenskaper och särdragen i vårt samhälle när det gäller tillgången på kvalificerad arbetskraft, är det nödvändigt att veta om det är jämförbart med hydralazin när det gäller effektivitet och säkerhet, med hopp om att rekommendera dess användning vid behandling av allvarlig hypertoni under graviditeten i Nigeria.

Motivering Användningen av parenterala medel, såsom hydralazin för svår hypertoni under graviditet, kräver mer resurser, övervakning och övervakning eftersom de är snabbverkande. och som ett resultat har de potential att sänka blodtrycket inom några minuter och orsaka maternell hypotoni och fosterkompromettering. På grund av den begränsade arbetskraften och de begränsade resurserna i Nigeria kommer alla medel som är billiga, effektiva, lätta att administrera utan mycket expertis och orsakar minsta möjliga biverkningar att vara fördelaktiga för patienter i en sådan miljö. Nifedipin är ett effektivt snabbt verkande antihypertensivt medel. Den kraschar inte BP utan kontrollerar den gradvis över en tidsperiod. Dess enkelhet härrör från det faktum att den kommer i tablett- och kapselform, som enkelt kan administreras utan omfattande träning. Dessa egenskaper gör det lätt att administrera i många landsbygdsmiljöer som är vanliga i utvecklingsländer som Nigeria.

Behovet av denna studie härrör från det faktum att ytterligare studier har rekommenderats av de studier som gjorts i detta ämne som huvudsakligen är i Europa och Amerika. Dess användning för kontroll av svår hypertoni kan vara viktig i Nigeria-miljö, om den anses vara effektiv som hydralazin, på grund av de tidigare nämnda utmaningarna.

Forskningsfrågor

1. Är nifedipin lika effektivt som hydralazin för att kontrollera svår hypertoni under graviditet?
2. Är nifedipin jämförbar med hydralazin när det gäller att upprätthålla blodtryckskontroll?
3. Är nifedipin jämförbart med hydralazin när det gäller foster- och moderns biverkningar? Syfte med studien Syftet med studien är att jämföra effekten av oralt nifedipin med intravenöst (I.V.) hydralazin vid kontroll av svår hypertoni under graviditet.

Mål för studien

Målen för denna studie är följande:

1. För att bestämma effektiviteten av oralt nifedipin vid behandling av svår hypertoni under graviditet när det gäller minskning av blodtrycket under 160 mmHg systoliskt och 110 mmHg diastoliskt
2. För att bestämma effektiviteten av I.V. hydralazin vid behandling av svår hypertoni under graviditeten när det gäller minskning av blodtrycket under 160 mmHg systoliskt och 110 mmHg diastoliskt
3. Att jämföra effekten av oralt nifedipin med effekten av intravenöst hydralazin när det gäller sänkning av blodtrycket under 160 mmHg systoliskt och 110 mmHg diastoliskt och bibehålla blodtryckskontroll
4. Att jämföra risken för maternell hypotoni med nifedipin jämfört med hydralazin
5. Att jämföra neonatala biverkningar efter administrering av nifedipin med biverkningar av hydralazin med APGAR-poäng vid 1:a och 5:e minuten efter förlossningen Material och metod Studiedesign Detta kommer att vara en öppen randomiserad kontrollerad studie av nifedipin kontra hydralazin för kontroll av svår hypertoni under graviditeten. Federal Teaching Hospital, Abakaliki, Ebonyi State. Nifedipin 20 mg tablett kommer att användas och jämföras med 10 mg intravenöst hydralazin. Ekvivalensstudiedesign kommer att användas.

Studiebakgrund Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki (AEFUTHA), där denna studie kommer att genomföras, är det enda tertiära sjukhuset i delstaten Ebonyi, Nigeria. Det är beläget i centrum av Abakaliki, huvudstaden i delstaten Ebonyi. Staten, som ligger i den sydöstra delen av Nigeria, skapades den 1 oktober 1996 och har 13 lokala myndigheter; med Abakaliki, delstatens huvudstad som den enda stadsbosättningen i staten. Staten har en befolkning på cirka 2,1 miljoner människor, baserat på 2006 års nationella folkräkning.

Avdelningen för obstetrik och gynekologi, AEFUTHA, är en av de kliniska avdelningarna på sjukhuset. Det fungerar som ett stort remisscenter för andra sjukhus i Ebonyi och grannstaterna Enugu, Benue och Cross River. Det finns 52 obstetriska sängplatser inklusive mödra- och postnatalavdelningar. Avdelningen har fem team som är uppdelade i två enheter vardera. Varje enhet bemannas av minst två konsulter. Fastboende läkare fördelas för att täcka alla enheter. Avdelningen driver mödravårdsmottagningar som drivs av konsulterna och de boende läkarna, assisterad av barnmorskor och andra vårdpersonal. Mödravårdskunder bokas dagligen varje veckodag och tilldelas konsulter enligt de enheter/team som driver mödravårdsmottagningen varje dag. Den genomsnittliga förlossningsbokningen är cirka 4 200 kunder per år, medan den totala mödravårdskliniken är i genomsnitt 21 000 per år, med en genomsnittlig årlig leveranstakt på 2 900. Avdelningen har upprättat protokoll för hantering av specifika fall som är i överensstämmelse med internationell bästa praxis, och som visas på förlossningsavdelningen, mödravårdsavdelningen och sjukhusets olycksfallsavdelning. Dessa protokoll fungerar som guider, eftersom patienthanteringen fortfarande är individualiserad.

Gravida kvinnor med svår hypertoni under graviditeten läggs vanligtvis in på någon av de ovan nämnda avdelningarna, beroende på det kliniska tillståndet vid presentationen. För patienter med svår havandeskapsförgiftning är avdelningsprotokollet att stabilisera patienten och förlossa den snabbaste vägen efter stabilisering, medan de med kronisk hypertoni och graviditetshypertoni kan tillåtas för förlängning av graviditeten så långt blodtrycket är under kontroll; och andra kliniska och laboratorieparametrar är tillfredsställande. Blodtryckskontroll vid svår hypertoni är en av huvudpunkterna vid stabilisering; och detta görs vanligtvis med intravenös hydralazin, eller ibland med intravenös labetalol. Hydralazin ges vanligtvis intravenöst som 5-10 mg, utspädd i 10 ml normal koksaltlösning och ges under 10 minuter. Blodtrycket kontrolleras var 5:e minut, med målblodtryck på 140-150 mmHg systoliskt och 90-100 mmHg diastoliskt. Överdriven sänkning av blodtrycket undviks för att förhindra fosterkompromettering. Efter detta upprätthålls vanligtvis blodtryckskontroll med orala läkemedel som inkluderar nifedipin och α-metyldopa, som används enskilt eller i kombination, i de flesta fall. Labetalol tabletter kan tillsättas i de fall där blodtryckskontrollen blir svår. Patienterna hanteras vanligtvis i samarbete med kardiologerna, som kan modifiera läkemedlen när behov uppstår.

Från den preliminära rapporten från opublicerad årlig avdelningsrevision togs 175 gravida kvinnor in och hanterades för svår hypertoni under graviditeten 2016 av 2 910 förlossningar.

Studiepopulation Deltagarna som ska inkluderas i denna studie kommer att vara patienter med svår hypertoni under graviditeten inlagda och behandlade på Federal Teaching Hospital, Abakaliki som uppfyller inklusionskriterierna och samtycker till att delta i studien.

Bestämning av provstorlek Minsta urvalsstorlek kommer att bestämmas med hjälp av statistisk formel för ekvivalensstudiedesign N = 2 x {Z1-α/2 + Z1-β}2 x P x (1-P) { δo }

N = antal patienter per grupp Z = standardnormalavvikelsen för en en- eller tvåsidig studie, vanligtvis satt till 1,96.

δo = kliniskt acceptabel skillnad i uppnåendet av målblodtrycket kommer att sättas till 30% P = behandlingssvar av nifedipin i förhållande till hydralazin i en systematisk översikt = 84% α = typ I fel = ≤5% β = typ II fel =≤ 10 % (90 % effekt) N = 2 {1,96 + 1,28}2 x 0,84 x (1-0,84) { 0,3} N = 2 (3,24)2 x 0,84 x 0,16 (0,3) N = 2 x 10,82 x 0,1344 N = 2 x 116,64 x 0,1344 N = 31,35 ≈ 31 patienter per grupp Detta kommer att representera antalet patienter per grupp. Tjugo procent av denna minsta provstorlek kommer att läggas till för att korrigera för eventuell förslitning som kan inträffa under studiens gång. Den slutliga urvalsstorleken på varje arm av studien kommer nu att vara 37 medan den totala blir 74.

Patienturval, läkemedelsadministrering och studieprocedur Patienturval Patienter som ska inkluderas i studien är de som uppvisar svår hypertoni under graviditeten; uppfyller inklusionskriterierna och samtycker till att delta i studien. Detaljerad anamnes kommer att erhållas och noggrann undersökning kommer att utföras på alla patienter. Relevanta undersökningar, som inkluderar blodgrupp och Rhesustyp, fullständigt blodvärde, leverfunktionstester, njurfunktionstester, koagulationsprofil och urinanalys för proteinuri kommer att genomföras. Deltagarna kommer att randomiseras med hjälp av datorgenererade slumptal, av en statistiker, med hjälp av programvaran Research Randomizer®. Med hjälp av denna programvara kommer trettiofyra nummer att genereras slumpmässigt från en pool med sextioåtta nummer (1-74) och dessa nummer kommer att tilldelas grupp A (nifedipin) medan de återstående trettiofyra nummer automatiskt kommer att tilldelas grupp B (hydralazin).

Dessa nummer (1-74) kommer att skrivas in på bruna kuvert och ett papper med inskriptionen 'nifedipin' eller 'hydralazin' kommer att läggas, med respektive läkemedel i enlighet därmed, inuti dessa kuvert och förseglas. Alla kuvert kommer att förvaras i ett skåp som kommer att göras tillgängligt för alla medlemmar i forskargruppen. Under rådgivningssessionen kommer patienterna att få veta vad läkemedlet är tänkt att göra för dem och de möjliga biverkningarna.

Deltagare som uppfyller inklusionskriterierna, efter att ha förstått studien och undertecknat formuläret för informerat samtycke, kommer att få sekventiella studienummer och motsvarande numrerade ogenomskinliga förseglade kuvert kommer sedan att tilldelas patienten. Det speciella läkemedlet som finns i detta numrerade kuvert, som motsvarar patientens studienummer, kommer att ges till patienten.

Läkemedelsadministration Patienter på nifedipinarm (grupp A) i studien kommer att få oral nifedipin 20 mg statim, sedan 20 mg efter 30 minuter om blodtrycket fortfarande är lika med eller över 160/110 mmHg. Dosen på 20 mg kommer att upprepas var 30:e minut tills önskat blodtryck (140-150 mmHg/90-100 mmHg) uppnås eller fem doser har getts. Läkemedlet kommer att ges till patienten att svälja i närvaro av en sjuksköterska. Om en patient kräks inom 10 minuter efter administrering av läkemedlet, kommer dosen att upprepas. I fall där nifedipin inte lyckas kontrollera BP, kommer andra antihypertensiva läkemedel (såsom hydralazin eller labetalol) att administreras efter behov.

De på hydralazinarm (grupp B) i studien kommer att få 10 mg intravenöst hydralazin, utspätt 10 ml vatten för injektion och ges under 10 minuter. Om B.P. förblir lika med eller över 160/110 mmHg 30 minuter efter administrering av läkemedlet, kommer intravenöst hydralazin 10 mg, utspätt med 10 ml vatten för injektion, att administreras under 10 minuter. Detta kommer att upprepas var 30:e minut tills önskat B.P. (140-150 mmHg/90-100 mmHg) nås eller fem doser har getts. I de fall där blodtrycket förblir okontrollerat kommer andra blodtryckssänkande läkemedel (såsom labetalol eller nifedipin) att administreras efter behov.

Blodtrycket kommer att kontrolleras var 5:e minut under administreringen av dessa läkemedel. Intravenös Ringers laktat eller normal koksaltlösning tillhandahålls vid patientens säng, som snabbt infunderas om hypotoni utvecklas.

Övervakning av patienter Patienterna kommer att övervakas genom att mäta blodtrycket med kvicksilver sfygmomanometrar. Dessa blodtrycksmätare kommer att kalibreras regelbundet för att säkerställa noggrannhet i blodtrycksmätningen. Blodtrycket kommer att tas med patienterna sittande för att förhindra effekten av den gravida livmodern på blodtrycket och säkerställa enhetlighet. Större manschett kommer att tillhandahållas för överviktiga patienter för att minimera fel. Tömningshastigheten för manschetten kommer att vara 2-3 mmHg per sekund och blodtrycksmätaren kommer att placeras i nivå med hjärtat. Det systoliska blodtrycket kommer att avläsas vid den punkt där det första Korotkoff-ljudet hörs med ögonen placerade på samma nivå som punkten för systoliskt blodtryck; medan det diastoliska blodtrycket kommer att vara punkten där Korotkoff-ljudet försvinner eller där det blir dämpat i fall där ljudet fortsätter till eller nära nollstrecket. Granskarens ögon kommer att placeras på denna nivå för att avläsa det diastoliska blodtrycket. Detta för att undvika fel på grund av parallax. Avrundning av siffror kommer att avskräckas.

Statistisk analys Data kommer att sammanställas, tabelleras och sedan statistiskt analyseras med hjälp av programvaran Statistical Package for Social Sciences (SPSS) (IBM) (version 22, Chicago USA). Kontinuerliga variabler kommer att presenteras som medelvärde och standardavvikelse (medelvärde ±2SD), medan kategoriska variabler kommer att presenteras som siffror och procentsatser. Chi-kvadrattest (X2) kommer att användas för jämförelse mellan grupper av kvalitativa variabler medan normalt z-test, oddskvot och konfidensintervall på 95% kommer att användas för jämförelse mellan grupper av kvantitativa variabler. En skillnad med ett p-värde

Etiska överväganden Etiskt tillstånd har erhållits från sjukhusets hälsoforsknings- och etikkommitté. Vid utformningen av denna studie togs följande etiska frågor i beaktande.

Informerat samtycke: Ett undertecknat skriftligt samtycke kommer att erhållas från varje deltagare innan rekrytering till studien. Studiens mål, förfarande och fullständiga konsekvenser av deltagande kommer att diskuteras med deltagarna innan deras samtycke erhålls. Deltagarna kommer att fås att förstå att ett avböjande av deltagande i studien inte kommer att få några konsekvenser för att hon ska få adekvat vård.

Datakonfidentialitet: All information, inklusive historia, fysiska undersökningsfynd och resultat från deltagarna ska hållas strikt konfidentiella. Deltagarna kommer att vara försäkrade om att deras identitet kommer att hållas konfidentiell av utredaren.

Spridning av resultat från studie Resultaten från denna föreslagna studie kommer att lämnas till Human Research and Ethics Committee (HREC) - AEFUTHA. En avhandling kommer att göras från resultaten av denna studie och lämnas in till West African College of Surgeons, fakulteten för obstetrik och gynekologi. Slutligen kommer den att publiceras i en välrenommerad internationell medicinsk tidskrift.