Eficácia da Nifedipina Versus Hidralazina no Tratamento da Hipertensão Grave na Gravidez

Introdução A hipertensão é a complicação médica mais comum da gravidez. Está associada à alta mortalidade materna e perinatal, principalmente quando grave. Os distúrbios hipertensivos da gravidez constituem uma das cinco principais causas de morbidade e mortalidade materna na prática obstétrica, sendo responsáveis ​​por aproximadamente 63.000 mortes maternas anualmente em todo o mundo. Observou-se que complica cerca de 6-12% das gestações; com a pré-eclâmpsia respondendo por cerca de metade desses casos, enquanto a hipertensão crônica relativamente benigna e a hipertensão gestacional constituem o restante. A hipertensão é definida como pressão arterial sistólica igual ou superior a 140 mmHg e pressão arterial diastólica igual ou superior a 90 mmHg, medidas em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de quatro a seis horas. Diz-se grave quando a pressão arterial sistólica é igual ou superior a 160 mmHg e/ou a pressão arterial diastólica é igual ou superior a 110 mmHg.

A hipertensão na gravidez é mais preocupante quando é grave por causa dos danos associados aos órgãos-alvo maternos, com morbidade e mortalidade materna associadas, bem como complicações fetais. Os danos nos órgãos-alvo associados à hipertensão grave incluem insuficiência renal, insuficiência cardíaca, dano hepático, edema pulmonar e lesão cerebral. Embora qualquer uma dessas complicações possa eventualmente levar à morte do paciente, a causa mais comum de morte em pacientes com hipertensão grave é o acidente vascular cerebral, resultante da interrupção do mecanismo auto-regulador cerebral e do aumento da pressão de perfusão. Há também aumento da permeabilidade vascular, levando à hemoconcentração, que predispõe o paciente à trombose cerebral, bem como ao vasoespasmo associado à convulsão. Outras complicações incluem descolamento prematuro da placenta, parto prematuro e aumento do risco de cesariana. A fim de reduzir as complicações maternas associadas à hipertensão grave na gravidez, existe a necessidade de tratamento imediato para diminuir a pressão arterial gravemente elevada. No entanto, devido ao fato de a placenta funcionar como um shunt de baixa resistência sem auto-regulação, a redução da pressão arterial muito rápida ou muito pode levar à redução da perfusão útero-placentária, o que é prejudicial para o feto. Portanto, a redução da pressão arterial, embora rápida, deve ser controlada, com meta de 140-150 mmHg sistólica e 90-100 mmHg diastólica. O objetivo principal desse tratamento não é alterar o curso da doença, mas prevenir a hemorragia cerebral e a encefalopatia hipertensiva associada a essa pressão arterial gravemente elevada. Assim, o foco inicial do tratamento é direcionado para a segurança da mãe, necessária para garantir a do feto.

As drogas anti-hipertensivas mais utilizadas para o controle da hipertensão grave na gravidez são nifedipina, labetalol e hidralazina. A nifedipina é um bloqueador dos canais de cálcio que bloqueia os canais de cálcio do tipo L nas células musculares lisas cardíacas e vasculares, exercendo assim efeitos inotrópicos negativos no coração e causando dilatação vascular que resulta em diminuição da resistência vascular sistêmica. Está disponível em comprimidos e cápsulas. O labetalol é um antagonista não seletivo dos receptores adrenérgicos α1, β1 e β2. Atua dilatando as arteríolas, diminuindo assim a resistência vascular sem diminuir significativamente o débito cardíaco. Pode ser administrado por via oral (comprimido) ou por via intravenosa. A hidralazina também reduz a pressão arterial ao diminuir a resistência vascular sistêmica por meio da dilatação direta das arteríolas. É administrado por via intravenosa e oral. Essas drogas foram comparadas entre si em diferentes ensaios clínicos randomizados. Embora seja geralmente aceito que os três medicamentos sejam eficazes no controle da hipertensão grave, diferentes estudos recomendaram labetalol, hidralazina ou nifedipina como agente de primeira linha; e as demais (conforme o caso), como alternativas, dependendo das circunstâncias e considerações prevalecentes nos julgamentos.

Como resultado das diferenças nos resultados dos ensaios clínicos randomizados sobre eficácia e segurança do uso de anti-hipertensivos na gravidez, não há consenso sobre qual agente é o mais seguro e eficaz. Uma revisão recente da Cochrane sobre 'medicamentos para tratamento de pressão arterial muito alta durante a gravidez' concluiu que, até que melhores evidências estivessem disponíveis, a escolha de medicamentos anti-hipertensivos deveria depender da experiência do médico com o medicamento específico, do que se sabe sobre o efeitos colaterais, bem como as preferências das mulheres. Outros fatores que determinam a escolha do anti-hipertensivo são disponibilidade, custo, condição fetal e materna na admissão. Isso deixa a escolha dos medicamentos a critério do médico, que é muito subjetivo. Na Nigéria, não há dados clínicos especificando o agente anti-hipertensivo preferido (entre os três mencionados anteriormente) no manejo da hipertensão grave na gravidez. O uso de drogas em tais circunstâncias geralmente se baseia em estudos feitos na América e na Europa.

A hidralazina intravenosa é o fármaco anti-hipertensivo mais comumente usado na hipertensão grave devido à sua segurança, eficácia, disponibilidade e custo-efetividade estabelecidas a longo prazo. No entanto, a sua administração requer mais recursos em termos de equipamentos (i.e. seringas e agulhas, bem como cânulas intravenosas) e pessoal (administrado geralmente por médicos ou, ocasionalmente, enfermeiros) do que os agentes orais. Seus efeitos colaterais comuns, como dor de cabeça, náusea e vômito, podem imitar os sintomas de pré-eclâmpsia em deterioração e, assim, criar confusão durante o tratamento. Além disso, a hipotensão materna é comum com a hidralazina parenteral, que demonstrou estar associada a um excesso de cesarianas, descolamento prematuro da placenta e baixos escores de Apgar (< 7) em cinco minutos em comparação com labetalol e nifedipina. Tendo em vista essas limitações da hidralazina, há a necessidade de encontrar drogas alternativas com igual eficácia no controle da hipertensão grave, mas com menos efeitos colaterais. A nifedipina é barata, fácil de administrar, amplamente disponível e tem menor tendência a causar hipotensão materna resultando em comprometimento fetal. Em decorrência dessas qualidades e da peculiaridade de nossa sociedade em termos de disponibilidade de mão-de-obra qualificada, é necessário saber se ela é comparável à hidralazina em termos de eficácia e segurança, na esperança de recomendar seu uso no tratamento de hipertensão grave na gravidez na Nigéria.

Justificativa O uso de agentes parenterais como a hidralazina para hipertensão grave na gravidez requer mais recursos, monitoramento e supervisão por serem de ação rápida; e, como resultado, têm o potencial de reduzir a PA em minutos e causar hipotensão materna e comprometimento fetal. Devido à mão-de-obra e recursos limitados na Nigéria, qualquer agente que seja barato, eficaz, fácil de administrar sem muita experiência e cause menos efeitos colaterais será benéfico para os pacientes em tal ambiente. A nifedipina é um anti-hipertensivo eficaz de ação rápida. Ele não trava a BP, mas a controla gradualmente ao longo de um período de tempo. Sua simplicidade decorre do fato de que vem em comprimidos e cápsulas, que podem ser facilmente administrados sem treinamento elaborado. Essas qualidades facilitam a administração em muitos ambientes rurais predominantes em países em desenvolvimento, como a Nigéria.

A necessidade deste estudo decorre do fato de que novos estudos foram recomendados pelos estudos feitos sobre este assunto que são principalmente na Europa e América. Seu uso para o controle da hipertensão grave pode ser importante no contexto da Nigéria, se for eficaz como a hidralazina, devido aos desafios mencionados acima.

Questões de pesquisa

1. A nifedipina é tão eficaz quanto a hidralazina no controle da hipertensão grave na gravidez?
2. A nifedipina é comparável à hidralazina na manutenção do controle da pressão arterial?
3. A nifedipina é comparável à hidralazina em efeitos colaterais fetais e maternos? Objetivo do estudo O objetivo do estudo é comparar a eficácia da nifedipina oral com a hidralazina intravenosa (I.V.) no controle da hipertensão grave na gravidez.

Objetivos do estudo

Os objetivos deste estudo são os seguintes:

1. Determinar a eficácia da nifedipina oral no tratamento da hipertensão grave na gravidez em termos de redução da PA abaixo de 160 mmHg sistólica e 110 mmHg diastólica
2. Para determinar a eficácia de I.V. hidralazina no tratamento da hipertensão grave na gravidez em termos de redução da PA abaixo de 160 mmHg sistólica e 110 mmHg diastólica
3. Comparar a eficácia da nifedipina oral com a hidralazina intravenosa na redução da pressão arterial abaixo de 160 mmHg sistólica e 110 mmHg diastólica e na manutenção do controle da pressão arterial
4. Comparar o risco de hipotensão materna usando nifedipina em comparação com hidralazina
5. Comparar os efeitos colaterais neonatais após a administração de nifedipina com a de hidralazina usando os escores de APGAR no 1º e 5º minutos após o parto Materiais e método Desenho do estudo Este será um estudo randomizado controlado aberto de nifedipina versus hidralazina no controle da hipertensão grave na gravidez no Hospital Universitário Federal, Abakaliki, Estado de Ebonyi. Nifedipina 20 mg comprimido será utilizada e comparada com hidralazina 10 mg endovenosa. O desenho do estudo de equivalência será usado.

Histórico do estudo O Hospital Escolar da Universidade Federal Alex Ekwueme, Abakaliki (AEFUTHA), onde este estudo será realizado, é o único hospital terciário no estado de Ebonyi, na Nigéria. Ele está localizado no centro de Abakaliki, a capital do estado de Ebonyi. O estado, localizado na parte sudeste da Nigéria, foi criado em 1º de outubro de 1996 e possui 13 áreas de governo local; com Abakaliki, a capital do estado como o único assentamento urbano no estado. O estado tem uma população de cerca de 2,1 milhões de pessoas, com base no censo populacional de 2006.

O departamento de Obstetrícia e Ginecologia, AEFUTHA, é um dos departamentos clínicos do hospital. Ele serve como um importante centro de referência para outros hospitais em Ebonyi e nos estados vizinhos de Enugu, Benue e Cross River. Existem 52 vagas de leitos obstétricos, incluindo enfermarias de pré-natal e pós-natal. O departamento tem cinco equipes que são subdivididas em duas unidades cada. Cada unidade é operada por pelo menos dois consultores. Os médicos residentes são distribuídos para cobrir todas as unidades. O departamento administra clínicas pré-natais administradas por consultores e médicos residentes, assistidos por parteiras e outros profissionais de saúde. As clientes pré-natais são agendadas diariamente em todos os dias da semana e recebem consultores designados de acordo com as unidades/equipes que administram a clínica pré-natal todos os dias. A reserva pré-natal média é de cerca de 4.200 clientes por ano, enquanto o atendimento pré-natal total é em média de 21.000 por ano, com uma taxa média anual de entrega de 2.900. O departamento estabeleceu protocolos para o manejo de casos específicos que estão de acordo com as melhores práticas internacionais e são exibidos na enfermaria de trabalho de parto, enfermaria de pré-natal e unidade de emergência e emergência do hospital. Esses protocolos servem como guias, pois o manejo do paciente ainda é individualizado.

As grávidas com hipertensão grave na gravidez são geralmente admitidas em qualquer uma das enfermarias acima mencionadas, dependendo do quadro clínico de apresentação. Para pacientes com pré-eclâmpsia grave, o protocolo departamental é estabilizar a paciente e dar à luz pela via mais rápida após a estabilização, enquanto aquelas com hipertensão crônica e hipertensão gestacional podem ter permissão para prolongar a gestação até que a pressão arterial esteja sob controle; e outros parâmetros clínicos e laboratoriais são satisfatórios. O controle da pressão arterial na hipertensão grave é um dos pontos cardeais na estabilização; e isso geralmente é feito com hidralazina intravenosa ou ocasionalmente com labetalol intravenoso. A hidralazina é geralmente administrada por via intravenosa em 5-10 mg, diluída em 10 ml de solução salina normal e administrada durante 10 minutos. A pressão arterial é verificada a cada 5 minutos, com pressão arterial alvo de 140-150 mmHg sistólica e 90-100 mmHg diastólica. A redução excessiva da PA é evitada para prevenir o comprometimento fetal. A partir daí, o controle da pressão arterial costuma ser mantido com medicações orais que incluem nifedipina e α-metildopa, usadas isoladamente ou em associação, na maioria dos casos. Os comprimidos de labetalol podem ser adicionados nos casos em que o controle da pressão arterial se torna difícil. Os pacientes geralmente são tratados em conjunto com os cardiologistas, que podem modificar os medicamentos conforme a necessidade.

A partir do relatório preliminar da auditoria departamental anual não publicada, 175 mulheres grávidas foram admitidas e tratadas por hipertensão grave na gravidez em 2016 de 2.910 partos.

População do estudo Os participantes a serem incluídos neste estudo serão pacientes com hipertensão grave na gravidez internadas e tratadas no Hospital Universitário Federal, Abakaliki, que atendem aos critérios de inclusão e consentem em participar do estudo.

Determinação do tamanho da amostra O tamanho mínimo da amostra será determinado usando a fórmula estatística para desenho de estudo de equivalência N = 2 x {Z1-α/2 + Z1-β}2 x P x (1-P) { δo }

N = número de pacientes por grupo Z = o desvio normal padrão para um estudo unilateral ou bilateral, geralmente definido em 1,96.

δo = diferença clinicamente aceitável na obtenção da pressão arterial alvo será fixada em 30% P = resposta ao tratamento de nifedipina em relação à hidralazina em uma revisão sistemática = 84% α = erro tipo I = ≤5% β = erro tipo II =≤ 10 % (potência de 90%) N = 2 {1,96 + 1,28}2 x 0,84 x (1-0,84) { 0,3 } N = 2 (3,24)2 x 0,84 x 0,16 ( 0,3) N = 2 x 10,82 x 0,1344 N = 2 x 116,64 x 0,1344 N = 31,35 ≈ 31 pacientes por grupo Isso representará o número de pacientes por grupo. Vinte por cento deste tamanho mínimo de amostra serão adicionados para corrigir qualquer atrito que possa ocorrer no decorrer do estudo. O tamanho final da amostra em cada braço do estudo agora será de 37, enquanto o total será de 74.

Seleção dos pacientes, administração do medicamento e procedimento do estudo Seleção dos pacientes Os pacientes a serem incluídos no estudo são aqueles que apresentam hipertensão grave na gravidez; preencher os critérios de inclusão e consentir em participar do estudo. A história detalhada será obtida e um exame completo será realizado em todos os pacientes. Serão realizadas investigações relevantes, que incluem grupo sanguíneo e tipo Rhesus, hemograma completo, testes de função hepática, testes de função renal, perfil de coagulação e análise de urina para proteinúria. Os participantes serão randomizados por meio de números aleatórios gerados por computador, por um estatístico, utilizando o software Research Randomizer®. Usando este software, trinta e quatro números serão gerados aleatoriamente a partir de um conjunto de sessenta e oito números (1-74) e esses números serão atribuídos ao grupo A (nifedipina), enquanto os trinta e quatro números restantes serão automaticamente atribuídos ao grupo B (hidralazina).

Esses números (1-74) serão inscritos em envelopes pardos e dentro desses envelopes será colocado um pedaço de papel com a inscrição 'nifedipina' ou 'hidralazina', com o respectivo medicamento correspondente, e lacrado. Todos os envelopes serão guardados num cacifo que será acessível a todos os membros da equipa de investigação. Durante a sessão de aconselhamento, os pacientes serão informados sobre o que o medicamento deve fazer por eles e os possíveis efeitos colaterais.

Os participantes que atenderem aos critérios de inclusão, tendo compreendido o estudo e assinado o termo de consentimento informado, receberão números de estudo sequenciais e o envelope lacrado opaco numerado correspondente será então alocado ao paciente. O medicamento específico contido neste envelope numerado, correspondente ao número do estudo do paciente, será entregue ao paciente.

Administração de medicamentos Os pacientes no braço de nifedipina (grupo A) do estudo receberão nifedipina oral 20 mg de estatim, depois 20 mg após 30 minutos se a pressão arterial ainda permanecer igual ou acima de 160/110 mmHg. A dose de 20 mg será repetida a cada 30 minutos até que a PA desejada (140-150 mmHg/90-100 mmHg) seja atingida ou cinco doses tenham sido administradas. O medicamento será dado ao paciente para engolir na presença de uma enfermeira. Se um paciente vomitar dentro de 10 minutos após a administração do medicamento, a dose será repetida. Nos casos em que a nifedipina não consegue controlar a pressão arterial, outros medicamentos anti-hipertensivos (como hidralazina ou labetalol) serão administrados conforme necessário.

Aqueles no braço de hidralazina (grupo B) do estudo receberão 10 mg de hidralazina intravenosa, diluídos em 10 ml de água para injeção e administrados em 10 minutos. Se B.P. permanecer igual ou acima de 160/110 mmHg 30 minutos após a administração do medicamento, durante 10 minutos será administrada hidralazina 10 mg por via intravenosa, diluída em 10 ml de água para injeção. Isso será repetido a cada 30 minutos até o B.P desejado. (140-150 mmHg/90-100 mmHg) ou foram administradas cinco doses. Nos casos em que a pressão arterial permanecer descontrolada, outros medicamentos anti-hipertensivos (como labetalol ou nifedipina) serão administrados conforme necessário.

A pressão arterial será verificada a cada 5 minutos durante o período de administração desses medicamentos. Ringer lactato ou solução salina intravenosa será fornecida à beira do leito dos pacientes, que serão infundidos rapidamente caso ocorra hipotensão.

Monitoramento dos Pacientes Os pacientes serão monitorados pela aferição da pressão arterial com esfigmomanômetros de mercúrio. Esses esfigmomanômetros serão calibrados regularmente para garantir a precisão da medição da pressão arterial. A pressão arterial será medida com as pacientes sentadas para evitar o efeito do útero grávido na pressão arterial e garantir a uniformidade. Um manguito maior será fornecido para pacientes obesos para minimizar erros. A taxa de deflação do manguito será de 2-3 mmHg por segundo e o esfigmomanômetro será colocado no nível do coração. A pressão arterial sistólica será lida no ponto onde o primeiro som de Korotkoff é ouvido com os olhos colocados no mesmo nível do ponto de pressão arterial sistólica; enquanto a pressão arterial diastólica será o ponto de desaparecimento do som de Korotkoff ou onde se torna abafado nos casos em que o som continua até ou perto da marca zero. Os olhos do examinador serão colocados neste nível para ler a pressão arterial diastólica. Isso é para evitar erros devido à paralaxe. O arredondamento de números será desencorajado.

Análise estatística Os dados serão coligidos, tabulados e depois analisados ​​estatisticamente usando o pacote estatístico para software de ciências sociais (SPSS) (IBM) (versão 22, Chicago EUA). As variáveis ​​contínuas serão apresentadas como média e desvio padrão (média ±2DP), enquanto as variáveis ​​categóricas serão apresentadas como números e porcentagens. O teste qui-quadrado (X2) será utilizado para comparação entre grupos de variáveis ​​qualitativas enquanto o teste z normal, odds ratio e intervalo de confiança a 95% serão utilizados para comparação entre grupos de variáveis ​​quantitativas. Uma diferença com um valor-p

Considerações éticas A autorização ética foi obtida do comitê de ética e pesquisa em saúde do hospital. Ao projetar este estudo, as seguintes questões éticas foram colocadas em consideração.

Consentimento informado: Um consentimento por escrito assinado será obtido de cada participante antes do recrutamento para o estudo. Os objetivos do estudo, procedimento e todas as implicações da participação serão discutidos com os participantes antes que seu consentimento seja obtido. Os participantes serão informados de que recusar a participação no estudo não terá consequências na obtenção de cuidados adequados.

Confidencialidade dos dados: Todas as informações, incluindo histórico, achados do exame físico e resultados obtidos dos participantes devem ser mantidos estritamente confidenciais. Os participantes terão a garantia de que sua identidade será mantida em sigilo pelo investigador.

Divulgação dos resultados do estudo Os resultados deste estudo proposto serão submetidos ao Comitê de Ética e Pesquisa em Seres Humanos (HREC) - AEFUTHA. Uma dissertação será feita a partir dos resultados deste estudo e submetida ao Colégio de Cirurgiões da África Ocidental, Faculdade de Obstetrícia e Ginecologia. Por fim, será publicado em uma conceituada revista médica internacional.