Effekten af ​​nifedipin versus hydralazin til behandling af svær hypertension under graviditet

Introduktion Hypertension er den hyppigste medicinske komplikation ved graviditet. Det er forbundet med høj mortalitet og perinatal dødelighed, især når det er alvorligt. Hypertensive svangerskabsforstyrrelser udgør en af ​​de fem vigtigste årsager til mødresygelighed og -dødelighed i obstetrisk praksis og tegner sig for ca. 63.000 mødredødsfald på verdensplan årligt. Det er blevet bemærket at komplicere omkring 6-12% af graviditeterne; med svangerskabsforgiftning, der tegner sig for omkring halvdelen af ​​disse tilfælde, mens den relativt godartede kroniske hypertension og svangerskabshypertension udgør resten. Hypertension er defineret som systolisk blodtryk lig med eller over 140 mmHg og diastolisk blodtryk lig med eller over 90 mmHg, målt ved to eller flere lejligheder med mindst fire til seks timers mellemrum. Det siges at være alvorligt, når det systoliske blodtryk er lig med eller større end 160 mmHg og/eller det diastoliske blodtryk er lig med eller større end 110 mmHg.

Hypertension under graviditet er mest bekymrende, når det er alvorligt på grund af den associerede maternel endeorganskade, med tilhørende morbiditet og mortalitet, samt føtale komplikationer. Den endeorganskade, der er forbundet med svær hypertension, omfatter nedsat nyrefunktion, hjertesvigt, leverskade, lungeødem og cerebral skade. Selvom enhver af disse komplikationer i sidste ende kan føre til patientens død, er den mest almindelige dødsårsag hos patienter med svær hypertension cerebrovaskulær ulykke, som er et resultat af forstyrrelse af cerebral autoreguleringsmekanisme og øget perfusionstryk. Der er også øget vaskulær permeabilitet, hvilket fører til hæmo-koncentration, som disponerer patienten for cerebral trombose samt vasospasme forbundet med kramper. Andre komplikationer omfatter moderkageabruption, for tidlig fødsel og øget risiko for kejsersnit. For at reducere de maternelle komplikationer forbundet med svær hypertension under graviditeten er der behov for øjeblikkelig behandling for at sænke det alvorligt forhøjede blodtryk. Men på grund af det faktum, at moderkagen fungerer som en lavmodstandsshunt uden autoregulering, kan en for hurtig eller for meget sænkning af blodtrykket føre til nedsat utero-placental perfusion, hvilket er skadeligt for fosteret. Derfor bør reduktionen i blodtryk, selvom den er hurtig, kontrolleres med et mål på 140-150 mmHg systolisk og 90-100 mmHg diastolisk. Det primære formål med denne behandling er ikke at ændre sygdomsforløbet, men at forhindre hjerneblødning og hypertensiv encefalopati forbundet med et sådant alvorligt forhøjet blodtryk. Behandlingens indledende fokus er således rettet mod moderens sikkerhed, hvilket er nødvendigt for at sikre fosterets.

De mest almindeligt anvendte antihypertensive lægemidler til kontrol af svær hypertension under graviditet er nifedipin, labetalol og hydralazin. Nifedipin er en calciumkanalblokker, som blokerer L-type calciumkanaler i både hjerte- og vaskulære glatte muskelceller, og derved udøver negative inotropiske effekter på hjertet og forårsager vaskulær dilatation, hvilket resulterer i nedsat systemisk vaskulær modstand. Det er tilgængeligt i tablet- og kapselform. Labetalol er en ikke-selektiv α1-, β1- og β2-adrenerge receptorantagonist. Det virker ved at udvide arterioler og derved mindske vaskulær modstand uden at sænke hjertevolumenet væsentligt. Det kan indgives oralt (tablet) eller intravenøst. Hydralazin sænker også blodtrykket ved at reducere systemisk vaskulær modstand gennem direkte dilatation af arterioler. Det administreres både intravenøst ​​og oralt. Disse lægemidler er blevet sammenlignet med hinanden i forskellige randomiserede kontrollerede forsøg. Selvom det er almindeligt accepteret, at de tre lægemidler er effektive til at kontrollere svær hypertension, har forskellige forsøg anbefalet labetalol, hydralazin eller nifedipin som førstelinjemiddel; og de øvrige (alt efter omstændighederne) som alternativer, afhængigt af de fremherskende omstændigheder og overvejelser i retssagen.

Som et resultat af forskellene i resultaterne af randomiserede kontrollerede undersøgelser vedrørende effektivitet og sikkerhed ved antihypertensiv brug under graviditet, er der ingen konsensus om, hvilket middel der er det sikreste og mest effektive. En nylig Cochrane-gennemgang om 'lægemidler til behandling af meget højt blodtryk under graviditet' konkluderede, at indtil der var bedre evidens tilgængelig, skulle valget af antihypertensiva afhænge af klinikerens erfaring med det pågældende lægemiddel, af hvad der var kendt om bivirkninger, samt kvindernes præferencer. Andre faktorer, der bestemmer det antihypertensive valg, er tilgængelighed, omkostninger, føtal og moderens tilstand ved indlæggelsen. Dette overlader valget af lægemidler til lægens skøn, hvilket er meget subjektivt. I Nigeria har der ikke været nogen kliniske data, der specificerer det foretrukne antihypertensive middel (blandt de tre tidligere nævnte) til behandling af svær hypertension under graviditet. Stofbrug under sådanne omstændigheder har generelt været baseret på undersøgelser udført i Amerika og Europa.

Intravenøs hydralazin er det mest almindeligt anvendte antihypertensive lægemiddel ved svær hypertension på grund af dets langsigtede etablerede sikkerhed, effektivitet, tilgængelighed og omkostningseffektivitet. Dens administration kræver dog flere ressourcer med hensyn til udstyr (dvs. sprøjter og kanyler samt intravenøs kanyle) og personale (som regel administreres af læger eller lejlighedsvis sygeplejersker) end orale midler. Dets almindelige bivirkninger, såsom hovedpine, kvalme og opkastning, kan efterligne symptomer på forværret præeklampsi og derved skabe forvirring under behandlingen. Maternel hypotension er også almindelig med parenteral hydralazin, som har vist sig at være forbundet med et overskud af kejsersnit, placentaabruptioner og lave Apgar-score (< 7) efter fem minutter sammenlignet med labetalol og nifedipin. I lyset af disse begrænsninger af hydralazin er der behov for at finde alternative lægemidler med samme effektivitet til at kontrollere svær hypertension, men med færre bivirkninger. Nifedipin er billigt, let at administrere, bredt tilgængeligt og har mindre tendens til at forårsage maternel hypotension, hvilket resulterer i føtal kompromittering. Som et resultat af disse kvaliteter og vores samfunds ejendommelighed med hensyn til tilgængelighed af kvalificeret arbejdskraft, er det nødvendigt at vide, om det er sammenligneligt med hydralazin med hensyn til effektivitet og sikkerhed, med håb om at anbefale dets anvendelse til behandling af svær hypertension under graviditet i Nigeria.

Begrundelse Brugen af ​​parenterale midler, såsom hydralazin til svær hypertension under graviditet, kræver flere ressourcer, overvågning og overvågning, fordi de er hurtigvirkende. og som følge heraf har de potentialet til at sænke BP inden for få minutter og forårsage maternel hypotension og fosterkompromittering. På grund af den begrænsede arbejdskraft og de begrænsede ressourcer i Nigeria, vil ethvert middel, der er billigt, effektivt, nemt at administrere uden megen ekspertise og forårsager de færreste bivirkninger, være gavnligt for patienter i sådanne omgivelser. Nifedipin er et effektivt hurtigt virkende antihypertensivt middel. Det styrter ikke BP, men styrer det gradvist over en periode. Dens enkelhed stammer fra det faktum, at den kommer i tablet- og kapselform, som let kan administreres uden omfattende træning. Disse kvaliteter gør det nemt at administrere i mange landdistrikter, som er udbredt i udviklingslande som Nigeria.

Behovet for denne undersøgelse stammer fra det faktum, at yderligere undersøgelser er blevet anbefalet af de undersøgelser, der er lavet om dette emne, som hovedsageligt er i Europa og Amerika. Dets brug til kontrol af svær hypertension kan være vigtigt i Nigeria-miljøet, hvis det findes effektivt som hydralazin, på grund af de førnævnte udfordringer.

Forskningsspørgsmål

1. Er nifedipin lige så effektiv som hydralazin til at kontrollere svær hypertension under graviditet?
2. Er nifedipin sammenlignelig med hydralazin i opretholdelse af blodtrykskontrol?
3. Er nifedipin sammenlignelig med hydralazin i føtale og moderlige bivirkninger? Formålet med undersøgelsen Formålet med undersøgelsen er at sammenligne effektiviteten af ​​oral nifedipin med intravenøs (I.V.) hydralazin til at kontrollere svær hypertension under graviditet.

Undersøgelsens mål

Målene for denne undersøgelse er som følger:

1. For at bestemme effektiviteten af ​​oral nifedipin til behandling af svær hypertension under graviditet med hensyn til reduktion i BP under 160 mmHg systolisk og 110 mmHg diastolisk
2. For at bestemme effektiviteten af ​​I.V. hydralazin til behandling af svær hypertension under graviditet i form af reduktion i BP under 160 mmHg systolisk og 110 mmHg diastolisk
3. At sammenligne effektiviteten af ​​oral nifedipin med virkningen af ​​intravenøs hydralazin med hensyn til reduktion af blodtryk under 160 mmHg systolisk og 110 mmHg diastolisk og opretholdelse af blodtrykskontrol
4. At sammenligne risikoen for maternel hypotension ved at bruge nifedipin sammenlignet med hydralazin
5. For at sammenligne neonatale bivirkninger efter administration af nifedipin med bivirkningerne af hydralazin ved brug af APGAR-score ved 1. og 5. minut efter fødslen Materialer og metode Studiedesign Dette vil være et åbent randomiseret kontrolleret forsøg med nifedipin versus hydralazin til kontrol af svær hypertension under graviditeten. Federal Teaching Hospital, Abakaliki, Ebonyi State. Nifedipin 20 mg tablet vil blive brugt og sammenlignet med 10 mg intravenøs hydralazin. Ækvivalensundersøgelsesdesign vil blive brugt.

Studiebaggrund Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki (AEFUTHA), hvor denne undersøgelse vil blive udført, er det eneste tertiære hospital i staten Ebonyi, Nigeria. Det er beliggende i centrum af Abakaliki, hovedstaden i staten Ebonyi. Staten, der ligger i den sydøstlige del af Nigeria, blev oprettet den 1. oktober 1996 og har 13 lokale regeringsområder; med Abakaliki, delstatens hovedstad som den eneste bymæssige bebyggelse i staten. Staten har en befolkning på omkring 2,1 millioner mennesker, baseret på den nationale folketælling i 2006.

Afdelingen for Obstetrik og Gynækologi, AEFUTHA, er en af ​​de kliniske afdelinger på hospitalet. Det fungerer som et stort henvisningscenter for andre hospitaler i Ebonyi og nabostaterne Enugu, Benue og Cross River. Der er 52 obstetriske sengepladser inklusive svangre- og postnatale afdelinger. Afdelingen har fem teams, som er underopdelt i to enheder hver. Hver enhed er bemandet med mindst to konsulenter. Fastboende læger er fordelt til at dække alle enheder. Afdelingen driver svangreklinikker, der ledes af konsulenterne og fastboende læger, assisteret af jordemødre og andre sundhedsarbejdere. Svangerskabsklienter bookes dagligt på hver ugedag og tildeles konsulenter i henhold til de enheder/team, der hver dag driver svangerskabsklinik. Den gennemsnitlige fødselsbooking er omkring 4.200 kunder om året, mens den samlede fødselsklinik er i gennemsnit 21.000 om året med en gennemsnitlig årlig leveringsrate på 2.900. Afdelingen har etableret protokoller til håndtering af konkrete sager, som er i overensstemmelse med international bedste praksis, og som vises på fødeafdelingen, svangreafdelingen og sygehusets skadestue. Disse protokoller tjener som vejledninger, da patientbehandlingen stadig er individualiseret.

Gravide kvinder med svær hypertension under graviditeten indlægges sædvanligvis på en af ​​de førnævnte afdelinger afhængig af den kliniske tilstand ved præsentationen. For patienter med svær svangerskabsforgiftning er afdelingsprotokollen at stabilisere patienten og levere ad den hurtigste vej efter stabilisering, mens patienter med kronisk hypertension og svangerskabshypertension kan få lov til at forlænge graviditeten, indtil blodtrykket er under kontrol; og andre kliniske og laboratorieparametre er tilfredsstillende. Blodtrykskontrol ved svær hypertension er et af kardinalpunkterne i stabilisering; og dette gøres normalt med intravenøs hydralazin, eller lejlighedsvis med intravenøs labetalol. Hydralazin gives normalt intravenøst ​​som 5-10 mg, fortyndet i 10 ml normalt saltvand og givet over 10 minutter. Blodtrykket kontrolleres hvert 5. minut, med målblodtryk på 140-150 mmHg systolisk og 90-100 mmHg diastolisk. Overdreven sænkning af BP undgås for at forhindre fosterkompromittering. Efter dette opretholdes blodtrykskontrol normalt med oral medicin, som omfatter nifedipin og α-methyldopa, brugt enkeltvis eller i kombination, i de fleste tilfælde. Labetalol tabletter kan tilsættes i tilfælde, hvor blodtrykskontrol bliver vanskelig. Patienterne behandles normalt i samarbejde med kardiologerne, som kan ændre lægemidlerne, efterhånden som behovet opstår.

Fra den foreløbige rapport om upubliceret årlig afdelingsrevision blev 175 gravide kvinder indlagt og behandlet for svær hypertension under graviditeten i 2016 ud af 2.910 fødsler.

Undersøgelsespopulation Deltagere, der skal inkluderes i denne undersøgelse, vil være patienter med svær hypertension under graviditet indlagt og behandlet på Federal Teaching Hospital, Abakaliki, som opfylder inklusionskriterierne og giver samtykke til at deltage i undersøgelsen.

Bestemmelse af prøvestørrelse Minimumsprøvestørrelsen vil blive bestemt ved hjælp af statistisk formel for ækvivalensundersøgelsesdesign N = 2 x {Z1-α/2 + Z1-β}2 x P x (1-P) { δo }

N = antal patienter pr. gruppe Z = standard normal afvigelse for en en- eller tosidet undersøgelse, normalt sat til 1,96.

δo = klinisk acceptabel forskel i opnåelse af målblodtryk vil blive sat til 30% P = behandlingsrespons af nifedipin i forhold til hydralazin i en systematisk gennemgang = 84% α = type I fejl = ≤5% β = type II fejl =≤ 10 % (90 % effekt) N = 2 {1,96 + 1,28}2 x 0,84 x (1-0,84) { 0,3} N = 2 (3,24)2 x 0,84 x 0,16 (0,3) N = 2 x 10,82 x 0,1344 N = 2 x 116,64 x 0,1344 N = 31,35 ≈ 31 patienter pr. gruppe Dette vil repræsentere antallet af patienter pr. gruppe. Tyve procent af denne minimumsprøvestørrelse vil blive tilføjet for at korrigere for eventuel nedslidning, der kan forekomme i løbet af undersøgelsen. Den endelige stikprøvestørrelse på hver arm af undersøgelsen vil nu være 37, mens den samlede størrelse vil være 74.

Patientudvælgelse, lægemiddeladministration og undersøgelsesprocedure. Patientudvælgelse Patienter, der skal inkluderes i undersøgelsen, er dem, der viser sig med svær hypertension under graviditeten; opfylder inklusionskriterierne og giver samtykke til at deltage i undersøgelsen. Der vil blive indhentet detaljeret anamnese, og der vil blive foretaget en grundig undersøgelse af alle patienter. Der vil blive udført relevante undersøgelser, som omfatter blodgruppe og Rhesus-type, fuldstændig blodtælling, leverfunktionstest, nyrefunktionstest, koagulationsprofil og urinanalyse for proteinuri. Deltagerne vil blive randomiseret ved hjælp af computergenererede tilfældige tal, af en statistiker, ved hjælp af softwaren Research Randomizer®. Ved at bruge denne software vil 34 numre blive tilfældigt genereret fra en pulje af 68 numre (1-74), og disse numre vil blive tildelt gruppe A (nifedipin), mens de resterende 34 numre automatisk vil blive tildelt til gruppe B (hydralazin).

Disse numre (1-74) vil blive indskrevet på brune konvolutter, og et stykke papir med inskriptionen 'nifedipin' eller 'hydralazin' vil blive lagt, med det respektive lægemiddel i overensstemmelse hermed, inde i disse konvolutter og forseglet. Alle konvolutterne vil blive opbevaret i et skab, der vil være tilgængeligt for alle medlemmer af forskerholdet. Under rådgivningssessionen vil patienterne blive bedt om at vide, hvad lægemidlet er beregnet til at gøre for dem og de mulige bivirkninger.

Deltagere, der opfylder inklusionskriterierne, efter at have forstået undersøgelsen og underskrevet den informerede samtykkeformular, vil få sekventielle undersøgelsesnumre, og den tilsvarende nummererede uigennemsigtige forseglede kuvert vil derefter blive tildelt patienten. Det særlige lægemiddel, der er indeholdt i denne nummererede kuvert, svarende til patientens undersøgelsesnummer, vil blive givet til patienten.

Lægemiddeladministration Patienter på nifedipinarm (gruppe A) i undersøgelsen vil modtage oral nifedipin 20 mg statim, derefter 20 mg efter 30 minutter, hvis blodtrykket stadig er lig med eller over 160/110 mmHg. Dosis på 20 mg vil blive gentaget hvert 30. minut, indtil det ønskede blodtryk (140-150 mmHg/90-100 mmHg) er nået, eller der er givet fem doser. Lægemidlet vil blive givet til patienten til at synke i nærværelse af en sygeplejerske. Hvis en patient kaster op inden for 10 minutter efter administration af lægemidlet, vil dosis blive gentaget. I tilfælde, hvor nifedipin ikke kan kontrollere B.P., vil andre anti-hypertensive lægemidler (såsom hydralazin eller labetalol) blive administreret efter behov.

De på hydralazinarm (gruppe B) i undersøgelsen vil modtage 10 mg intravenøs hydralazin, fortyndet 10 ml vand til injektion og givet over 10 minutter. Hvis B.P. forbliver lig med eller over 160/110 mmHg 30 minutter efter administration af lægemidlet, vil intravenøs hydralazin 10 mg, fortyndet med 10 ml vand til injektion, blive administreret over 10 minutter. Dette gentages hvert 30. minut indtil det ønskede B.P. (140-150 mmHg/90-100 mmHg) nås, eller der er givet fem doser. I tilfælde, hvor blodtrykket forbliver ukontrolleret, vil andre antihypertensive lægemidler (såsom labetalol eller nifedipin) blive givet efter behov.

Blodtrykket vil blive kontrolleret hvert 5. minut i løbet af administrationsperioden for disse lægemidler. Intravenøs Ringers laktat eller normal saltvand vil blive givet ved sengekanten af ​​patienterne, som hurtigt vil blive infunderet i tilfælde af hypotension.

Overvågning af patienter Patienter vil blive overvåget ved at måle blodtrykket med kviksølvsfygmomanometre. Disse blodtryksmålere vil regelmæssigt blive kalibreret for at sikre nøjagtighed af blodtryksmåling. Blodtrykket vil blive taget med patienterne siddende for at forhindre, at den gravide livmoder påvirker blodtrykket og sikre ensartethed. Større manchet vil blive leveret til overvægtige patienter for at minimere fejl. Manchettens tømningshastighed vil være på 2-3 mmHg pr. sekund, og blodtryksmåleren vil blive placeret i niveau med hjertet. Det systoliske blodtryk aflæses på det punkt, hvor den første Korotkoff-lyd høres med øjnene placeret på samme niveau som punktet for systolisk blodtryk; mens det diastoliske blodtryk vil være det punkt, hvor Korotkoff-lyden forsvinder, eller hvor den bliver dæmpet i tilfælde, hvor lyden fortsætter indtil eller nær nul-mærket. Undersøgerens øjne vil blive placeret på dette niveau for at aflæse det diastoliske blodtryk. Dette er for at undgå fejl på grund af parallakse. Afrunding af tal frarådes.

Statistisk analyse Data vil blive indsamlet, tabuleret og derefter statistisk analyseret ved hjælp af den statistiske pakke for samfundsvidenskab (SPSS) (IBM) software (version 22, Chicago USA). Kontinuerlige variable vil blive præsenteret som middelværdi og standardafvigelse (gennemsnit ±2SD), mens kategoriske variable vil blive præsenteret som tal og procenter. Chi-square test (X2) vil blive brugt til sammenligning mellem grupper af kvalitative variable, mens normal z-test, odds ratio og konfidensinterval på 95% vil blive brugt til sammenligning mellem grupper af kvantitative variable. En forskel med en p-værdi

Etiske overvejelser Etisk godkendelse er indhentet fra Hospitalets Sundhedsforsknings- og Etikudvalg. Ved udformningen af ​​denne undersøgelse blev følgende etiske spørgsmål taget i betragtning.

Informeret samtykke: Et underskrevet skriftligt samtykke vil blive indhentet fra hver deltager før rekruttering til undersøgelsen. Undersøgelsens mål, proceduren og de fulde implikationer af deltagelse vil blive diskuteret med deltagerne, før deres samtykke indhentes. Deltagerne vil blive gjort til at forstå, at afvisning af deltagelse i undersøgelsen ikke vil have nogen konsekvenser for, at hun får tilstrækkelig pleje.

Fortrolighed af data: Alle oplysninger, herunder historie, fysiske undersøgelser og resultater opnået fra deltagerne skal holdes strengt fortrolige. Deltagerne vil være sikret, at deres identitet vil blive holdt fortrolig af efterforskeren.

Formidling af resultater fra undersøgelse Resultaterne fra denne foreslåede undersøgelse vil blive indsendt til Human Research and Ethics Committee (HREC) - AEFUTHA. En afhandling vil blive lavet ud fra resultaterne af denne undersøgelse og indsendt til West African College of Surgeons, Fakultet for Obstetrik og Gynækologi. Endelig vil den blive publiceret i et velrenommeret internationalt medicinsk tidsskrift.