Эффективность нифедипина по сравнению с гидралазином при лечении тяжелой гипертензии у беременных

Введение Артериальная гипертензия является наиболее частым осложнением беременности. Это связано с высокой материнской и перинатальной смертностью, особенно в тяжелых случаях. Гипертензивные расстройства беременных составляют одну из пяти основных причин материнской заболеваемости и смертности в акушерской практике, на которую ежегодно приходится около 63 000 материнских смертей во всем мире. Было отмечено, что он осложняет около 6-12% беременностей; при этом преэклампсия составляет около половины этих случаев, в то время как относительно доброкачественная хроническая гипертензия и гестационная гипертензия составляют остальные. Артериальная гипертензия определяется как систолическое артериальное давление, равное или превышающее 140 мм рт. ст., и диастолическое артериальное давление, равное или превышающее 90 мм рт. ст., измеренное дважды или более с интервалом не менее четырех-шести часов. Считается тяжелым, когда систолическое артериальное давление равно или превышает 160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление равно или превышает 110 мм рт.ст.

Гипертензия во время беременности вызывает наибольшее беспокойство, когда она тяжелая, из-за связанного с ней повреждения органов-мишеней, связанных с материнской заболеваемостью и смертностью, а также осложнений у плода. Поражение органов-мишеней, связанное с тяжелой артериальной гипертензией, включает почечную недостаточность, сердечную недостаточность, повреждение печени, отек легких и повреждение головного мозга. Хотя любое из этих осложнений может в конечном итоге привести к гибели больного, наиболее частой причиной смерти больных с тяжелой артериальной гипертензией является нарушение мозгового кровообращения, возникающее в результате нарушения церебрального ауторегуляторного механизма и повышения перфузионного давления. Существует также повышенная сосудистая проницаемость, приводящая к гемоконцентрации, что предрасполагает пациента к церебральному тромбозу, а также к вазоспазму, связанному с судорогами. Другие осложнения включают отслойку плаценты, преждевременные роды и повышенный риск кесарева сечения. Чтобы уменьшить материнские осложнения, связанные с тяжелой артериальной гипертензией во время беременности, необходимо немедленное лечение для снижения сильно повышенного артериального давления. Однако из-за того, что плацента функционирует как шунт с низким сопротивлением без саморегуляции, слишком быстрое или чрезмерное снижение артериального давления может привести к снижению маточно-плацентарной перфузии, что губительно для плода. Поэтому снижение артериального давления, хотя и быстрое, должно контролироваться с целью 140-150 мм рт.ст. систолического и 90-100 мм рт.ст. диастолического. Основной целью этого лечения является не изменение течения заболевания, а предотвращение кровоизлияния в мозг и гипертонической энцефалопатии, связанной с таким сильно повышенным кровяным давлением. Таким образом, первоначальный фокус лечения направлен на обеспечение безопасности матери, что необходимо для обеспечения безопасности плода.

Наиболее часто используемыми антигипертензивными препаратами для контроля тяжелой гипертензии во время беременности являются нифедипин, лабеталол и гидралазин. Нифедипин является блокатором кальциевых каналов, который блокирует кальциевые каналы L-типа как в клетках гладкой мускулатуры сердца, так и в клетках сосудов, тем самым оказывая отрицательное инотропное действие на сердце и вызывая дилатацию сосудов, что приводит к снижению системного сосудистого сопротивления. Он доступен в форме таблеток и капсул. Лабеталол является неселективным антагонистом α1, β1 и β2 адренорецепторов. Он действует путем расширения артериол, тем самым уменьшая сосудистое сопротивление без значительного снижения сердечного выброса. Его можно вводить перорально (таблетки) или внутривенно. Гидралазин также снижает артериальное давление за счет снижения системного сосудистого сопротивления за счет прямого расширения артериол. Его вводят как внутривенно, так и перорально. Эти препараты сравнивали друг с другом в различных рандомизированных контролируемых исследованиях. Хотя общепризнано, что эти три препарата эффективны при лечении тяжелой гипертензии, в различных исследованиях в качестве препаратов первой линии рекомендуются лабеталол, гидралазин или нифедипин; а другие (в зависимости от обстоятельств) в качестве альтернатив, в зависимости от преобладающих обстоятельств и соображений судебных процессов.

В результате различий в результатах рандомизированных контролируемых исследований эффективности и безопасности применения антигипертензивных препаратов во время беременности нет единого мнения о том, какой препарат является наиболее безопасным и эффективным. В недавнем Кокрейновском обзоре «Лекарства для лечения очень высокого кровяного давления во время беременности» сделан вывод о том, что до тех пор, пока не будут получены более достоверные доказательства, выбор антигипертензивных препаратов должен зависеть от опыта клинициста в применении конкретного препарата, от того, что было известно о побочных эффектов, а также женских предпочтений. Другими факторами, определяющими выбор антигипертензивных средств, являются доступность, стоимость, состояние плода и матери при поступлении. Это оставляет выбор лекарств на усмотрение врача, что очень субъективно. В Нигерии не было клинических данных, указывающих на предпочтительный антигипертензивный препарат (из трех ранее указанных) при лечении тяжелой гипертензии у беременных. Употребление наркотиков в таких обстоятельствах, как правило, основывалось на исследованиях, проведенных в Америке и Европе.

Внутривенный гидралазин является наиболее часто используемым антигипертензивным препаратом при тяжелой гипертензии из-за его давно установленной безопасности, эффективности, доступности и экономической эффективности. Однако его администрирование требует больше ресурсов с точки зрения оборудования (т.е. шприцы и иглы, а также внутривенные канюли) и персонал (вводят обычно врачи или иногда медсестры), чем пероральные агенты. Его общие побочные эффекты, такие как головная боль, тошнота и рвота, могут имитировать симптомы ухудшения преэклампсии и тем самым создавать путаницу при лечении. Кроме того, материнская гипотензия часто встречается при парентеральном введении гидралазин, что, как было показано, связано с избыточным числом кесаревых сечений, отслойкой плаценты и низкой оценкой по шкале Апгар (<7) через 5 минут по сравнению с лабеталолом и нифедипином. Ввиду этих ограничений гидралазин необходимо найти альтернативные препараты с такой же эффективностью в борьбе с тяжелой гипертензией, но с меньшим количеством побочных эффектов. Нифедипин дешев, прост в применении, широко доступен и в меньшей степени вызывает гипотензию у матери, приводящую к нарушениям у плода. В результате этих качеств и особенностей нашего общества с точки зрения наличия квалифицированной рабочей силы необходимо знать, сравним ли он с гидралазином с точки зрения эффективности и безопасности, с надеждой рекомендовать его использование для лечения тяжелая гипертензия во время беременности в Нигерии.

Обоснование Использование парентеральных препаратов, таких как гидралазин, при тяжелой артериальной гипертензии во время беременности требует дополнительных ресурсов, мониторинга и контроля, поскольку они быстро действуют; и в результате они могут снизить АД в течение нескольких минут и вызвать гипотонию матери и нарушение плода. Из-за ограниченности рабочей силы и ресурсов в Нигерии любой агент, который дешев, эффективен, прост в применении без особого опыта и вызывает наименьшее количество побочных эффектов, будет полезен для пациентов в таких условиях. Нифедипин является эффективным антигипертензивным средством быстрого действия. Он не сбивает АД, а контролирует его постепенно в течение определенного периода времени. Его простота связана с тем, что он выпускается в форме таблеток и капсул, которые можно легко вводить без специальной подготовки. Эти качества облегчают управление во многих сельских районах, которые широко распространены в развивающихся странах, таких как Нигерия.

Необходимость в этом исследовании связана с тем фактом, что дальнейшие исследования были рекомендованы исследованиями, проведенными по этому вопросу, которые в основном проводятся в Европе и Америке. Его использование для контроля тяжелой гипертензии может иметь важное значение в условиях Нигерии, если окажется эффективным, как гидралазин, из-за вышеупомянутых проблем.

Вопросы исследования

1. Является ли нифедипин столь же эффективным, как и гидралазин, в лечении тяжелой гипертензии во время беременности?
2. Сравним ли нифедипин с гидралазином в поддержании контроля артериального давления?
3. Сопоставим ли нифедипин с гидралазином по побочным эффектам у плода и матери? Цель исследования Целью исследования является сравнение эффективности перорального нифедипина с внутривенным (в/в) гидралазином при лечении тяжелой артериальной гипертензии у беременных.

Цели исследования

Задачи данного исследования заключаются в следующем:

1. Определить эффективность перорального приема нифедипина при лечении тяжелой артериальной гипертензии у беременных с точки зрения снижения АД ниже систолического 160 мм рт.ст. и диастолического 110 мм рт.ст.
2. Для определения эффективности I.V. гидралазин в лечении тяжелой артериальной гипертензии у беременных в плане снижения АД ниже 160 мм рт.ст. систолического и 110 мм рт.ст. диастолического
3. Сравнить эффективность перорального нифедипина с внутривенным гидралазином в отношении снижения артериального давления ниже 160 мм рт.ст. систолического и 110 мм рт.ст. диастолического и поддержания контроля артериального давления.
4. Сравнить риск гипотензии у матери при использовании нифедипина по сравнению с гидралазином.
5. Сравнить неонатальные побочные эффекты после введения нифедипина с побочными эффектами гидралазина с использованием шкалы APGAR на 1-й и 5-й минутах после родов. Материалы и методы. Федеральная учебная больница, Абакалики, штат Эбони. Будет использоваться таблетка нифедипина 20 мг и сравнение с гидралазином 10 мг внутривенно. Будет использоваться дизайн исследования эквивалентности.

Предыстория исследования Учебная больница Федерального университета им. Алекса Эквуэме в Абакалики (AEFUTHA), где будет проводиться это исследование, является единственной больницей третичного уровня в штате Эбоньи, Нигерия. Он расположен в центре Абакалики, столицы штата Эбони. Штат, расположенный в юго-восточной части Нигерии, был создан 1 октября 1996 года и имеет 13 районов местного самоуправления; с Абакалики, столицей штата, как единственным городским поселением в штате. По данным переписи населения 2006 года, в штате проживает около 2,1 миллиона человек.

Отделение акушерства и гинекологии AEFUTHA является одним из клинических отделений больницы. Он служит основным справочным центром для других больниц в Эбоньи и соседних штатах Энугу, Бенуэ и Кросс-Ривер. Имеется 52 акушерских места, включая дородовое и послеродовое отделения. В отделе пять групп, каждая из которых состоит из двух подразделений. В каждом подразделении работают не менее двух консультантов. Врачи-резиденты распределены по всем подразделениям. В отделении работают женские консультации, которыми руководят консультанты и врачи-резиденты, которым помогают акушерки и другие медицинские работники. Дородовые клиенты регистрируются ежедневно в каждый будний день, и каждый день назначаются консультанты в соответствии с подразделениями/бригадами, управляющими дородовой клиникой. Среднее количество дородовых консультаций составляет около 4200 клиентов в год, в то время как общая посещаемость дородовых клиник составляет в среднем 21000 человек в год, при этом среднегодовой коэффициент родов составляет 2900. В отделении разработаны протоколы ведения конкретных случаев, которые соответствуют передовой международной практике и отображаются в родильном отделении, дородовом отделении и отделении неотложной и неотложной помощи больницы. Эти протоколы служат руководством, поскольку ведение пациентов по-прежнему носит индивидуальный характер.

Беременных с тяжелой артериальной гипертензией во время беременности обычно госпитализируют в любое из вышеперечисленных отделений в зависимости от клинического состояния при поступлении. Для пациенток с тяжелой преэклампсией протокол отделения заключается в стабилизации пациентки и родоразрешении наиболее быстрым путем после стабилизации, в то время как пациенткам с хронической гипертензией и гестационной гипертензией может быть разрешено продление беременности до тех пор, пока артериальное давление находится под контролем; и другие клинико-лабораторные показатели удовлетворительные. Контроль артериального давления при тяжелой артериальной гипертензии является одним из основных моментов стабилизации; обычно это делается с помощью внутривенного введения гидралазин или иногда с помощью внутривенного введения лабеталола. Гидралазин обычно вводят внутривенно в дозе 5-10 мг, разведенной в 10 мл физиологического раствора и вводимой в течение 10 минут. Артериальное давление измеряют каждые 5 минут, при этом целевое артериальное давление составляет 140-150 мм рт.ст. систолическое и 90-100 мм рт.ст. диастолическое. Избегают чрезмерного снижения АД, чтобы предотвратить компрометацию плода. После этого контроль артериального давления обычно поддерживается с помощью пероральных препаратов, включающих нифедипин и α-метилдопу, которые в большинстве случаев используются по отдельности или в комбинации. Таблетки лабеталола могут быть добавлены в случаях, когда контроль артериального давления становится затруднительным. Пациенты обычно лечатся совместно с кардиологами, которые могут изменять лекарства по мере необходимости.

Согласно предварительному отчету неопубликованного годового ведомственного аудита, в 2016 г. из 2910 родов было госпитализировано и лечилось 175 беременных женщин по поводу тяжелой артериальной гипертензии во время беременности.

Исследуемая популяция Участниками, которые будут включены в это исследование, будут пациенты с тяжелой артериальной гипертензией во время беременности, госпитализированные и находящиеся под наблюдением в Федеральной клинической больнице Абакалики, которые соответствуют критериям включения и дали согласие на участие в исследовании.

Определение размера выборки Минимальный размер выборки будет определяться с использованием статистической формулы для плана исследования эквивалентности N = 2 x {Z1-α/2 + Z1-β}2 x P x (1-P) {δo}

N = число пациентов в группе Z = стандартное нормальное отклонение для одно- или двустороннего исследования, обычно устанавливаемое на уровне 1,96.

δo = клинически приемлемая разница в достижении целевого артериального давления будет установлена ​​на уровне 30% P = ответ на лечение нифедипином по сравнению с гидралазином в систематическом обзоре = 84% α = ошибка типа I = ≤5% β = ошибка типа II =≤10 % (90% мощности) N = 2 {1,96 + 1,28}2 х 0,84 х (1-0,84) { 0,3 } N = 2 (3,24)2 x 0,84 x 0,16 ( 0,3) N = 2 x 10,82 x 0,1344 N = 2 x 116,64 x 0,1344 N = 31,35 ≈ 31 пациент в группе Это будет представлять количество пациентов в группе. Двадцать процентов от этого минимального размера выборки будут добавлены, чтобы скорректировать любой отсев, который может произойти в ходе исследования. Окончательный размер выборки в каждой группе исследования теперь будет составлять 37, а общее количество — 74.

Отбор пациентов, прием лекарств и процедура исследования Отбор пациентов Пациенты, которые должны быть включены в исследование, — это пациенты с тяжелой артериальной гипертензией во время беременности; соответствуют критериям включения и дают согласие на участие в исследовании. Будет собран подробный анамнез и проведено тщательное обследование всех пациентов. Будут проведены соответствующие исследования, включающие группу крови и резус-группу, общий анализ крови, функциональные пробы печени, почечной функции, коагуляционный профиль и анализ мочи на протеинурию. Участники будут рандомизированы с помощью случайных чисел, сгенерированных компьютером, статистиком с использованием программного обеспечения Research Randomizer®. С помощью этого программного обеспечения тридцать четыре номера будут случайным образом сгенерированы из пула из шестидесяти восьми номеров (1-74), и эти номера будут отнесены к группе А (нифедипин), а остальные тридцать четыре номера будут автоматически отнесены к группе. Б (гидралазин).

Эти числа (1-74) будут начертаны на коричневых конвертах, а лист бумаги с надписью «нифедипин» или «гидралазин» с соответствующим препаратом будет помещен внутрь этих конвертов и запечатан. Все конверты будут храниться в шкафчике, доступном для всех членов исследовательской группы. Во время консультационной сессии пациенты узнают, для чего предназначен препарат, и возможные побочные эффекты.

Участникам, отвечающим критериям включения, понявшим суть исследования и подписавшим форму информированного согласия, будут присвоены последовательные номера исследований, после чего пациенту будет выдан соответствующий пронумерованный непрозрачный запечатанный конверт. Конкретное лекарство, содержащееся в этом пронумерованном конверте, соответствующем номеру исследования пациента, будет передано пациенту.

Введение препарата Пациенты, получающие нифедипин (группа А) исследования, будут получать перорально нифедипин в дозе 20 мг статим, затем 20 мг через 30 минут, если артериальное давление все еще остается равным или выше 160/110 мм рт.ст. Доза 20 мг будет повторяться каждые 30 минут, пока не будет достигнуто желаемое АД (140–150 мм рт.ст./90–100 мм рт.ст.) или пока не будут введены пять доз. Препарат будет дан пациенту для проглатывания в присутствии медсестры. Если у пациента рвота в течение 10 минут после введения препарата, дозу повторяют. В случаях, когда нифедипин не может контролировать АД, при необходимости назначаются другие антигипертензивные препараты (такие как гидралазин или лабеталол).

Те, кто находится в группе гидралазин (группа B) исследования, получат 10 мг гидралазин внутривенно, разбавленный 10 мл воды для инъекций и введенный в течение 10 минут. Если Б.П. остается равным или выше 160/110 мм рт.ст. через 30 минут после введения препарата, в течение 10 минут вводят гидралазин 10 мг внутривенно, разбавленный 10 мл воды для инъекций. Это будет повторяться каждые 30 минут до тех пор, пока не будет достигнуто желаемое значение АД. (140–150 мм рт. ст./90–100 мм рт. ст.) или было введено пять доз. В случаях, когда артериальное давление остается неконтролируемым, при необходимости назначаются другие антигипертензивные препараты (такие как лабеталол или нифедипин).

Артериальное давление будет проверяться каждые 5 минут в течение периода введения этих препаратов. Внутривенно лактат Рингера или физиологический раствор будут предоставлены у постели больного, которые будут быстро влиты в случае развития гипотензии.

Мониторинг пациентов Мониторинг пациентов будет осуществляться путем измерения артериального давления с помощью ртутных сфигмоманометров. Эти сфигмоманометры будут регулярно калиброваться для обеспечения точности измерения артериального давления. Артериальное давление будет измеряться, когда пациенты будут сидеть, чтобы предотвратить влияние беременной матки на артериальное давление и обеспечить единообразие. Пациентам с ожирением будет предоставлена ​​манжета большего размера, чтобы свести к минимуму ошибки. Скорость сдувания манжеты будет составлять 2-3 мм рт.ст. в секунду, а сфигмоманометр будет располагаться на уровне сердца. Систолическое артериальное давление будет измерено в точке, где выслушивается первый тон Короткова, глаза расположены на том же уровне, что и точка систолического артериального давления; в то время как диастолическое артериальное давление будет точкой исчезновения звука Короткова или его приглушения в тех случаях, когда звук продолжается до нулевой отметки или около нее. Глаза исследователя будут помещены на этот уровень для измерения диастолического артериального давления. Это делается для того, чтобы избежать ошибок из-за параллакса. Округление цифр не приветствуется.

Статистический анализ Данные будут сопоставлены, сведены в таблицы, а затем подвергнуты статистическому анализу с использованием программного пакета статистического пакета для социальных наук (SPSS) (IBM) (версия 22, Чикаго, США). Непрерывные переменные будут представлены как среднее значение и стандартное отклонение (среднее значение ± 2 SD), а категориальные переменные будут представлены как числа и проценты. Критерий хи-квадрат (X2) будет использоваться для сравнения между группами качественных переменных, в то время как нормальный z-критерий, отношение шансов и доверительный интервал на уровне 95% будут использоваться для сравнения между группами количественных переменных. Разница с p-значением

Этические соображения. Этическое разрешение было получено от комитета медицинских исследований и этики больницы. При разработке этого исследования были приняты во внимание следующие этические вопросы.

Информированное согласие. Подписанное письменное согласие будет получено от каждого участника перед включением в исследование. Цели исследования, процедура и все последствия участия будут обсуждаться с участниками до получения их согласия. Участникам будет дано понять, что отказ от участия в исследовании не повлияет на получение ей надлежащего ухода.

Конфиденциальность данных: вся информация, включая анамнез, данные физического осмотра и результаты, полученные от участников, должна храниться в строгой конфиденциальности. Участники будут уверены, что их личность будет храниться в секрете следователем.

Распространение результатов исследования Результаты этого предлагаемого исследования будут представлены в Комитет по исследованиям и этике человека (HREC) - AEFUTHA. На основе результатов этого исследования будет сделана диссертация, которая будет представлена ​​в Западноафриканский колледж хирургов, факультет акушерства и гинекологии. Наконец, она будет опубликована в авторитетном международном медицинском журнале.