Eficacia de la nifedipina frente a la hidralazina en el tratamiento de la hipertensión grave en el embarazo

Introducción La hipertensión es la complicación médica más frecuente del embarazo. Se asocia con una alta mortalidad materna y perinatal, especialmente cuando es grave. Los trastornos hipertensivos del embarazo constituyen una de las cinco principales causas de morbilidad y mortalidad materna en la práctica obstétrica, y representan aproximadamente 63 000 muertes maternas en todo el mundo anualmente. Se ha observado que complica alrededor del 6-12% de los embarazos; la preeclampsia representa aproximadamente la mitad de estos casos, mientras que la hipertensión crónica relativamente benigna y la hipertensión gestacional constituyen el resto. La hipertensión se define como una presión arterial sistólica igual o superior a 140 mmHg y una presión arterial diastólica igual o superior a 90 mmHg, medidas en dos o más ocasiones, con al menos cuatro a seis horas de diferencia. Se dice que es grave cuando la presión arterial sistólica es igual o superior a 160 mmHg y/o la presión arterial diastólica es igual o superior a 110 mmHg.

La hipertensión en el embarazo es más preocupante cuando es grave debido al daño del órgano diana materno asociado, con morbilidad y mortalidad materna asociadas, así como complicaciones fetales. El daño orgánico asociado con la hipertensión severa incluye insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, daño hepático, edema pulmonar y lesión cerebral. Aunque cualquiera de estas complicaciones puede conducir eventualmente a la muerte del paciente, la causa más común de muerte en pacientes con hipertensión severa es el accidente cerebrovascular, que resulta de la interrupción del mecanismo de autorregulación cerebral y el aumento de la presión de perfusión. También hay un aumento de la permeabilidad vascular, lo que conduce a la hemoconcentración, lo que predispone al paciente a la trombosis cerebral, así como al vasoespasmo asociado con la convulsión. Otras complicaciones incluyen desprendimiento de placenta, parto prematuro y mayor riesgo de parto por cesárea. Para reducir las complicaciones maternas asociadas con la hipertensión severa en el embarazo, existe la necesidad de un tratamiento inmediato para reducir la presión arterial severamente elevada. Sin embargo, debido al hecho de que la placenta funciona como una derivación de baja resistencia sin autorregulación, la reducción de la presión arterial demasiado rápido o demasiado lejos puede conducir a una reducción de la perfusión uteroplacentaria, lo que es perjudicial para el feto. Por tanto, la reducción de la presión arterial, aunque rápida, debe ser controlada, con un objetivo de 140-150 mmHg sistólica y 90-100 mmHg diastólica. El objetivo principal de este tratamiento no es cambiar el curso de la enfermedad, sino prevenir la hemorragia cerebral y la encefalopatía hipertensiva asociadas con una presión arterial tan elevada. Así, el enfoque inicial del tratamiento se dirige hacia la seguridad de la madre, que es necesaria para garantizar la del feto.

Los fármacos antihipertensivos más utilizados para el control de la hipertensión grave en el embarazo son el nifedipino, el labetalol y la hidralazina. La nifedipina es un bloqueador de los canales de calcio que bloquea los canales de calcio de tipo L en las células del músculo liso cardíaco y vascular, ejerciendo así efectos inotrópicos negativos en el corazón y provocando la dilatación vascular que da como resultado una disminución de la resistencia vascular sistémica. Está disponible en forma de tabletas y cápsulas. Labetalol es un antagonista no selectivo de los receptores adrenérgicos α1, β1 y β2. Actúa dilatando las arteriolas, disminuyendo así la resistencia vascular sin disminuir significativamente el gasto cardíaco. Se puede administrar por vía oral (tableta) o por vía intravenosa. La hidralazina también reduce la presión arterial al disminuir la resistencia vascular sistémica a través de la dilatación directa de las arteriolas. Se administra tanto por vía intravenosa como por vía oral. Estos fármacos se han comparado entre sí en diferentes ensayos controlados aleatorios. Si bien en general se acepta que los tres fármacos son eficaces para controlar la hipertensión grave, diferentes ensayos han recomendado el labetalol, la hidralazina o la nifedipina como agentes de primera línea; y las demás (en su caso), como alternativas, según las circunstancias del caso y las consideraciones de los juicios.

Como resultado de las diferencias en los resultados de los ensayos controlados aleatorios sobre la eficacia y seguridad del uso de antihipertensivos en el embarazo, no hay consenso sobre qué agente es el más seguro y efectivo. Una revisión Cochrane reciente sobre "medicamentos para el tratamiento de la presión arterial muy alta durante el embarazo" concluyó que, hasta que se disponga de mejor evidencia, la elección de los medicamentos antihipertensivos debe depender de la experiencia del médico con el medicamento en particular, de lo que se sabe sobre el efectos secundarios, así como las preferencias de las mujeres. Otros factores que determinan la elección de antihipertensivos son la disponibilidad, el costo, el estado fetal y materno al ingreso. Esto deja la elección de medicamentos a discreción del médico, lo cual es muy subjetivo. En Nigeria, no ha habido datos clínicos que especifiquen el agente antihipertensivo preferido (entre los tres mencionados anteriormente) en el tratamiento de la hipertensión grave en el embarazo. El uso de drogas en tales circunstancias generalmente se ha basado en estudios realizados en América y Europa.

La hidralazina intravenosa es el fármaco antihipertensivo más utilizado en la hipertensión grave debido a su seguridad, eficacia, disponibilidad y rentabilidad establecidas a largo plazo. Sin embargo, su administración requiere más recursos en términos de equipamiento (i.e. jeringas y agujas, así como cánulas intravenosas) y personal (administrado generalmente por médicos u ocasionalmente enfermeras) que el de los agentes orales. Sus efectos secundarios comunes, como dolor de cabeza, náuseas y vómitos, pueden imitar los síntomas del deterioro de la preeclampsia y, por lo tanto, crear confusión durante el tratamiento. Además, la hipotensión materna es común con la hidralazina parenteral, que se ha demostrado que se asocia con un exceso de cesáreas, desprendimiento de placenta y puntajes de Apgar bajos (< 7) a los cinco minutos en comparación con labetalol y nifedipina. En vista de estas limitaciones de la hidralazina, existe la necesidad de encontrar fármacos alternativos con igual eficacia para controlar la hipertensión grave pero con menos efectos secundarios. La nifedipina es barata, fácil de administrar, ampliamente disponible y tiene menos tendencia a causar hipotensión materna que resulte en compromiso fetal. A raíz de estas cualidades y de la peculiaridad de nuestra sociedad en cuanto a disponibilidad de mano de obra cualificada, es necesario saber si es comparable a la hidralazina en cuanto a eficacia y seguridad, con la esperanza de recomendar su uso en el tratamiento de hipertensión severa en el embarazo en Nigeria.

Justificación El uso de agentes parenterales, como la hidralazina para la hipertensión severa en el embarazo, requiere más recursos, seguimiento y supervisión porque son de acción rápida; y como resultado tienen el potencial de disminuir la PA en cuestión de minutos y causar hipotensión materna y compromiso fetal. Debido a la mano de obra y los recursos limitados en Nigeria, cualquier agente que sea barato, efectivo, fácil de administrar sin mucha experiencia y que cause la menor cantidad de efectos secundarios será beneficioso para los pacientes en dicho entorno. La nifedipina es un antihipertensivo eficaz de acción rápida. No bloquea la presión arterial, pero la controla gradualmente durante un período de tiempo. Su simplicidad se deriva del hecho de que viene en forma de tabletas y cápsulas, que se pueden administrar fácilmente sin un entrenamiento elaborado. Estas cualidades facilitan su administración en muchos entornos rurales que prevalecen en países en desarrollo como Nigeria.

La necesidad de este estudio se deriva del hecho de que se han recomendado más estudios por los estudios realizados sobre este tema que son principalmente en Europa y América. Su uso para el control de la hipertensión grave puede ser importante en el entorno de Nigeria, si se encuentra eficaz como hidralazina, debido a los desafíos antes mencionados.

Preguntas de investigación

1. ¿Es la nifedipina tan eficaz como la hidralazina para controlar la hipertensión grave en el embarazo?
2. ¿Es la nifedipina comparable a la hidralazina para mantener el control de la presión arterial?
3. ¿La nifedipina es comparable a la hidralazina en cuanto a los efectos secundarios fetales y maternos? Objetivo del estudio El objetivo del estudio es comparar la eficacia de la nifedipina oral con la hidralazina intravenosa (I.V.) en el control de la hipertensión grave en el embarazo.

Objetivos del estudio

Los objetivos de este estudio son los siguientes:

1. Determinar la eficacia de la nifedipina oral en el tratamiento de la hipertensión grave en el embarazo en términos de reducción de la PA sistólica por debajo de 160 mmHg y diastólica de 110 mmHg
2. Para determinar la eficacia de I.V. hidralazina en el tratamiento de la hipertensión grave en el embarazo en términos de reducción de la PA sistólica por debajo de 160 mmHg y diastólica de 110 mmHg
3. Comparar la eficacia de la nifedipina oral con la de la hidralazina intravenosa en cuanto a la reducción de la presión arterial por debajo de 160 mmHg sistólica y 110 mmHg diastólica y el mantenimiento del control de la presión arterial.
4. Comparar el riesgo de hipotensión materna con nifedipina en comparación con hidralazina
5. Comparar los efectos secundarios neonatales después de la administración de nifedipina con los de hidralazina usando puntajes APGAR en el primer y quinto minuto después del parto Materiales y método Diseño del estudio Este será un ensayo controlado aleatorio abierto de nifedipina versus hidralazina en el control de la hipertensión severa en el embarazo en el Hospital Universitario Federal, Abakaliki, Estado de Ebonyi. Se usará nifedipino en tabletas de 20 mg y se comparará con 10 mg de hidralazina intravenosa. Se utilizará un diseño de estudio de equivalencia.

Antecedentes del estudio El Hospital Docente de la Universidad Federal Alex Ekwueme, Abakaliki (AEFUTHA), donde se llevará a cabo este estudio, es el único hospital terciario en el estado de Ebonyi, Nigeria. Está ubicado en el centro de Abakaliki, la ciudad capital del estado de Ebonyi. El estado, ubicado en la parte sureste de Nigeria, fue creado el 1 de octubre de 1996 y tiene 13 áreas de gobierno local; con Abakaliki, la capital del estado como el único asentamiento urbano en el estado. El estado tiene una población de alrededor de 2,1 millones de personas, según el censo nacional de población de 2006.

El departamento de Obstetricia y Ginecología, AEFUTHA, es uno de los departamentos clínicos del hospital. Sirve como un importante centro de referencia para otros hospitales en Ebonyi y los estados vecinos de Enugu, Benue y Cross River. Hay 52 espacios para camas obstétricas que incluyen salas de atención prenatal y posnatal. El departamento tiene cinco equipos que se subdividen en dos unidades cada uno. Cada unidad está a cargo de al menos dos consultores. Los médicos residentes se distribuyen para cubrir todas las unidades. El departamento administra clínicas prenatales administradas por consultores y médicos residentes, asistidos por parteras y otros trabajadores de la salud. Los clientes prenatales se reservan diariamente todos los días de la semana y se les asignan consultores de acuerdo con las unidades/equipos que administran la clínica prenatal cada día. La reserva prenatal promedio es de aproximadamente 4200 clientes por año, mientras que la asistencia total a la clínica prenatal promedia 21 000 por año, con una tasa de parto anual promedio de 2900. El departamento ha establecido protocolos para el manejo de casos específicos que están de acuerdo con las mejores prácticas internacionales y se exhiben en la sala de partos, la sala prenatal y la unidad de accidentes y emergencias del hospital. Estos protocolos sirven de guía, ya que el manejo de los pacientes sigue siendo individualizado.

Las mujeres embarazadas con hipertensión severa durante el embarazo generalmente ingresan en cualquiera de las salas mencionadas, dependiendo de la condición clínica en el momento de la presentación. Para las pacientes con preeclampsia severa, el protocolo del departamento es estabilizar a la paciente y dar a luz por la ruta más rápida después de la estabilización, mientras que a las que tienen hipertensión crónica e hipertensión gestacional se les puede permitir prolongar la gestación hasta que la presión arterial esté bajo control; y otros parámetros clínicos y de laboratorio son satisfactorios. El control de la presión arterial en la hipertensión severa es uno de los puntos cardinales en la estabilización; y esto generalmente se hace con hidralazina intravenosa, u ocasionalmente con labetalol intravenoso. La hidralazina generalmente se administra por vía intravenosa en dosis de 5 a 10 mg, diluida en 10 ml de solución salina normal y administrada durante 10 minutos. La presión arterial se controla cada 5 minutos, con una presión arterial objetivo de 140-150 mmHg sistólica y 90-100 mmHg diastólica. Se evita la disminución excesiva de la PA para evitar el compromiso fetal. Después de esto, el control de la presión arterial generalmente se mantiene con medicamentos orales que incluyen nifedipino y α-metildopa, usados ​​solos o en combinación, en la mayoría de los casos. Las tabletas de Labetalol se pueden agregar en los casos en que el control de la presión arterial se vuelve difícil. Los pacientes generalmente se manejan en conjunto con los cardiólogos, quienes pueden modificar los medicamentos según sea necesario.

Según el informe preliminar de la auditoría departamental anual no publicada, 175 mujeres embarazadas fueron admitidas y tratadas por hipertensión grave en el embarazo en 2016 de 2910 partos.

Población de estudio Los participantes que se incluirán en este estudio serán pacientes con hipertensión severa durante el embarazo ingresadas y manejadas en el Hospital Federal de Enseñanza, Abakaliki, que cumplan con los criterios de inclusión y consientan en participar en el estudio.

Determinación del tamaño de la muestra El tamaño mínimo de la muestra se determinará utilizando la fórmula estadística para el diseño del estudio de equivalencia N = 2 x {Z1-α/2 + Z1-β}2 x P x (1-P) { δo }

N = número de pacientes por grupo Z = la desviación normal estándar para un estudio de uno o dos lados, generalmente establecido en 1,96.

δo = la diferencia clínicamente aceptable en el logro de la presión arterial objetivo se establecerá en 30 % P = respuesta al tratamiento con nifedipino en relación con la hidralazina en una revisión sistemática = 84 % α = error de tipo I = ≤ 5 % β = error de tipo II = ≤ 10 % (90 % de potencia) N = 2 {1,96 + 1,28}2 x 0,84 x (1-0,84) { 0.3 } N = 2 (3.24)2 x 0.84 x 0.16 ( 0.3) N = 2 x 10.82 x 0.1344 N = 2 x 116.64 x 0.1344 N = 31.35 ≈ 31 pacientes por grupo Esto representará el número de pacientes por grupo. Se agregará el veinte por ciento de este tamaño mínimo de muestra para corregir cualquier desgaste que pueda ocurrir en el curso del estudio. El tamaño final de la muestra en cada brazo del estudio ahora será de 37, mientras que el total será de 74.

Selección de pacientes, administración del fármaco y procedimiento del estudio Selección de pacientes Los pacientes que se incluirán en el estudio son aquellos que presentan hipertensión grave durante el embarazo; cumplir con los criterios de inclusión y dar su consentimiento para participar en el estudio. Se obtendrá una historia detallada y se llevará a cabo un examen completo de todos los pacientes. Se realizarán las investigaciones pertinentes, que incluyen grupo sanguíneo y tipo Rhesus, hemograma completo, pruebas de función hepática, pruebas de función renal, perfil de coagulación y análisis de orina para proteinuria. Los participantes serán aleatorizados por medio de números aleatorios generados por computadora, por un estadístico, utilizando el software Research Randomizer®. Con este software, treinta y cuatro números se generarán aleatoriamente a partir de un grupo de sesenta y ocho números (1-74) y estos números se asignarán al grupo A (nifedipina) mientras que los treinta y cuatro números restantes se asignarán automáticamente al grupo B (hidralazina).

Estos números (1-74) se inscribirán en sobres marrones y se colocará una hoja de papel con la inscripción 'nifedipino' o 'hidralazina', con el fármaco respectivo según corresponda, dentro de estos sobres y se sellará. Todos los sobres se guardarán en una taquilla que se pondrá a disposición de todos los miembros del equipo de investigación. Durante la sesión de asesoramiento, se informará a los pacientes para qué sirve el medicamento y los posibles efectos secundarios.

A los participantes que cumplan con los criterios de inclusión, habiendo entendido el estudio y firmado el formulario de consentimiento informado, se les darán números de estudio secuenciales y luego se les asignará al paciente el sobre cerrado opaco numerado correspondiente. El medicamento particular contenido en este sobre numerado, correspondiente al número de estudio del paciente, se le entregará al paciente.

Administración del fármaco Los pacientes del grupo de nifedipina (grupo A) del estudio recibirán 20 mg de nifedipina por vía oral, luego 20 mg después de 30 minutos si la presión arterial sigue siendo igual o superior a 160/110 mmHg. La dosis de 20 mg se repetirá cada 30 minutos hasta que se alcance la PA deseada (140-150 mmHg/90-100 mmHg) o se hayan administrado cinco dosis. El medicamento se le dará al paciente para que lo trague en presencia de una enfermera. Si un paciente vomita dentro de los 10 minutos posteriores a la administración del medicamento, se repetirá la dosis. En los casos en que nifedipino no logre controlar la presión arterial, se administrarán otros medicamentos antihipertensivos (como hidralazina o labetalol) según sea necesario.

Aquellos en el brazo de hidralazina (grupo B) del estudio recibirán 10 mg de hidralazina por vía intravenosa, diluidos en 10 ml de agua para inyección y administrados durante 10 minutos. Si B. P. permanece igual o superior a 160/110 mmHg 30 minutos después de la administración del fármaco, se administrará hidralazina 10 mg por vía intravenosa, diluida en 10 ml de agua para inyección, durante 10 minutos. Esto se repetirá cada 30 minutos hasta alcanzar la P.E. deseada. (140-150 mmHg/90-100 mmHg) o se han administrado cinco dosis. En los casos en que la presión arterial no se controle, se administrarán otros medicamentos antihipertensivos (como labetalol o nifedipino) según sea necesario.

La presión arterial se controlará cada 5 minutos durante el período de administración de estos medicamentos. Se proporcionará lactato de Ringer intravenoso o solución salina normal al lado de la cama de los pacientes, que se infundirán rápidamente en caso de que se desarrolle hipotensión.

Monitoreo de Pacientes Los pacientes serán monitoreados midiendo la presión arterial con esfigmomanómetros de mercurio. Estos esfigmomanómetros se calibrarán regularmente para garantizar la precisión de la medición de la presión arterial. La toma de tensión arterial se realizará con las pacientes sentadas para evitar el efecto del útero grávido sobre la tensión arterial y garantizar la uniformidad. Se proporcionará un manguito más grande para pacientes obesos para minimizar los errores. La velocidad de desinflado del manguito será de 2-3 mmHg por segundo y el esfigmomanómetro se colocará a la altura del corazón. La presión arterial sistólica se leerá en el punto donde se escucha el primer sonido de Korotkoff con los ojos colocados al mismo nivel que el punto de presión arterial sistólica; mientras que la presión arterial diastólica será el punto de desaparición del sonido de Korotkoff o donde se amortigua en los casos en que el sonido continúa hasta o cerca de la marca cero. Los ojos del examinador se colocarán a este nivel para leer la presión arterial diastólica. Esto es para evitar errores debido al paralaje. Se desaconsejará el redondeo de cifras.

Análisis estadístico Los datos serán cotejados, tabulados y luego analizados estadísticamente utilizando el paquete estadístico para ciencias sociales (SPSS) (IBM) (versión 22, Chicago, EE. UU.). Las variables continuas se presentarán como media y desviación estándar (media ±2DE), mientras que las variables categóricas se presentarán como números y porcentajes. La prueba de chi-cuadrado (X2) se utilizará para la comparación entre grupos de variables cualitativas, mientras que la prueba z normal, la razón de probabilidades y el intervalo de confianza al 95% se utilizarán para la comparación entre grupos de variables cuantitativas. Una diferencia con un valor p

Consideraciones éticas Se ha obtenido la autorización ética del comité de Ética e Investigación en Salud del Hospital. En el diseño de este estudio, se tuvieron en cuenta las siguientes cuestiones éticas.

Consentimiento informado: Se obtendrá un consentimiento por escrito firmado de cada participante antes del reclutamiento en el estudio. Los objetivos del estudio, el procedimiento y todas las implicaciones de la participación se discutirán con los participantes antes de obtener su consentimiento. Se hará entender a los participantes que la declinación de su participación en el estudio no tendrá consecuencias en la obtención de la atención adecuada.

Confidencialidad de los datos: Toda la información, incluidos los antecedentes, los hallazgos del examen físico y los resultados obtenidos de los participantes, se mantendrán en estricta confidencialidad. Se asegurará a los participantes que el investigador mantendrá confidencial su identidad.

Difusión de los resultados del estudio Los resultados de este estudio propuesto serán presentados al Comité de Ética e Investigación en Seres Humanos (HREC) - AEFUTHA. Se realizará una disertación a partir de los hallazgos de este estudio y se presentará al Colegio de Cirujanos de África Occidental, Facultad de Obstetricia y Ginecología. Finalmente se publicará en una revista médica internacional de renombre.