硝苯地平与肼苯哒嗪治疗妊娠期重度高血压的疗效比较

引言 高血压是妊娠期最常见的医学并发症。 它与高孕产妇和围产期死亡率有关，尤其是在严重时。 妊娠高血压疾病是产科实践中孕产妇发病率和死亡率的五个主要原因之一，每年导致全世界约 63,000 名孕产妇死亡。 已经注意到它会使大约 6-12% 的怀孕复杂化；子痫前期约占这些病例的一半，其余为相对良性的慢性高血压和妊娠高血压。 高血压定义为收缩压等于或高于 140 毫米汞柱和舒张压等于或高于 90 毫米汞柱，测量两次或更多次，至少间隔四到六小时。 当收缩压等于或大于 160 mmHg 和/或舒张压等于或大于 110 mmHg 时，称为严重。

由于相关的母体终末器官损伤、相关的母体发病率和死亡率以及胎儿并发症，妊娠期高血压最令人担忧。 与严重高血压相关的终末器官损害包括肾损害、心力衰竭、肝损害、肺水肿和脑损伤。 尽管这些并发症中的任何一种最终都可能导致患者死亡，但严重高血压患者最常见的死亡原因是脑血管意外，由脑自动调节机制的破坏和灌注压升高引起。 还存在增加的血管通透性，导致血液浓缩，这使患者易患脑血栓形成以及与惊厥相关的血管痉挛。 其他并发症包括胎盘早剥、早产和剖宫产风险增加。 为了减少与妊娠期严重高血压相关的母体并发症，需要立即治疗以降低严重升高的血压。 但由于胎盘是低阻分流器，没有自动调节功能，降压过快或过大可能导致子宫-胎盘灌注减少，对胎儿不利。 因此，血压的降低虽然迅速，但应加以控制，收缩压目标为 140-150 毫米汞柱，舒张压目标为 90-100 毫米汞柱。 这种治疗的主要目的不是改变疾病的进程，而是预防与这种严重升高的血压相关的脑出血和高血压性脑病。 因此，治疗的最初重点是针对母亲的安全，这是确保胎儿安全所必需的。

控制妊娠重度高血压最常用的降压药是硝苯地平、拉贝洛尔和肼苯哒嗪。 硝苯地平是一种钙通道阻滞剂，可阻断心脏和血管平滑肌细胞中的 L 型钙通道，从而对心脏产生负性肌力作用并引起血管扩张，从而降低全身血管阻力。 它有片剂和胶囊两种形式。 Labetalol 是一种非选择性 α1、β1 和 β2 肾上腺素能受体拮抗剂。 它通过扩张小动脉起作用，从而在不显着降低心输出量的情况下降低血管阻力。 它可以口服（片剂）或静脉内给药。 肼苯哒嗪还通过直接扩张小动脉降低全身血管阻力来降低血压。 它通过静脉内和口服给药。 这些药物已在不同的随机对照试验中相互比较。 虽然普遍认为这三种药物可有效控制严重高血压，但不同的试验推荐将拉贝洛尔、肼苯哒嗪或硝苯地平作为一线药物；和其他（视情况而定），作为替代方案，取决于当时的情况和审判的考虑。

由于关于妊娠期抗高血压药有效性和安全性的随机对照试验结果存在差异，因此对于哪种药物最安全和最有效尚无共识。 Cochrane 最近关于“治疗妊娠期高血压的药物”的评论得出的结论是，在获得更好的证据之前，抗高血压药物的选择应取决于临床医生对特定药物的经验，以及对高血压的了解副作用，还有女性的喜好。 决定抗高血压药物选择的其他因素包括可用性、成本、入院时的胎儿和母体状况。 这让医生自行决定药物的选择，这是非常主观的。 在尼日利亚，尚无临床数据说明在治疗妊娠期严重高血压时首选的抗高血压药物（在前面提到的三种药物中）。 这种情况下的药物使用通常基于在美国和欧洲进行的研究。

静脉注射肼苯哒嗪是治疗重度高血压最常用的抗高血压药物，因为其长期确立的安全性、有效性、可用性和成本效益。 然而，其管理需要更多的设备资源（即 注射器和针头以及静脉插管）和人员（通常由医生或偶尔由护士管理）比口服药物更有效。 其常见的副作用，如头痛、恶心和呕吐，可能类似于先兆子痫恶化的症状，从而在管理过程中造成混乱。 此外，与拉贝洛尔和硝苯地平相比，肼苯哒嗪肠外给药常导致母体低血压，与剖腹产过多、胎盘早剥和 5 分钟时阿普加评分低 (< 7) 相关。 鉴于肼苯哒嗪的这些局限性，需要寻找在控制严重高血压方面具有同等疗效但副作用较少的替代药物。 硝苯地平价格低廉、易于使用、应用广泛，并且不太可能导致母体低血压从而危及胎儿。 由于这些品质和我们社会在技术人才可用性方面的特殊性，有必要了解它在疗效和安全性方面是否与肼苯哒嗪相当，以期推荐其用于治疗尼日利亚妊娠期严重高血压。

理由 使用肠胃外药物，如肼苯哒嗪治疗妊娠期严重高血压需要更多的资源、监测和监督，因为它们起效快；因此，它们有可能在几分钟内降低血压并导致母体低血压和胎儿受损。 由于尼日利亚的人力和资源有限，任何廉价、有效、易于管理且无需太多专业知识且副作用最少的药物都将对这种情况下的患者有益。 硝苯地平是一种有效的速效抗高血压药。 它不会使 BP 崩溃，而是会在一段时间内逐渐控制它。 它的简单性源于它有片剂和胶囊两种形式，无需经过精心培训即可轻松服用。 这些品质使其易于在尼日利亚等发展中国家普遍存在的许多农村环境中进行管理。

这项研究的必要性源于这样一个事实，即主要在欧洲和美国进行的有关该主题的研究建议进行进一步的研究。 由于上述挑战，如果发现它与肼苯哒嗪一样有效，它在尼日利亚环境中用于控制严重高血压可能很重要。

研究问题

1. 硝苯地平在控制妊娠期重度高血压方面是否与肼苯哒嗪一样有效？
2. 硝苯地平在维持血压控制方面是否与肼苯哒嗪相当？
3. 硝苯地平在胎儿和母体副作用方面是否与肼苯哒嗪相当？ 研究目的 本研究的目的是比较口服硝苯地平与静脉注射 (I.V.) 肼苯哒嗪在控制妊娠期严重高血压方面的疗效。

研究目标

本研究的目标如下：

1. 确定口服硝苯地平治疗妊娠期重度高血压的疗效，将收缩压降至 160 mmHg 以下和舒张压降至 110 mmHg 以下
2. 确定 I.V. 的功效肼苯哒嗪治疗妊娠期重度高血压，将收缩压降至 160 mmHg 以下和舒张压降至 110 mmHg 以下
3. 比较口服硝苯地平与静脉注射肼苯哒嗪在降低收缩压低于 160 mmHg 和舒张压低于 110 mmHg 以及维持血压控制方面的疗效
4. 比较硝苯地平与肼苯哒嗪对母体低血压的风险
5. 使用 APGAR 评分在分娩后第 1 分钟和第 5 分钟比较硝苯地平与肼苯哒嗪给药后的新生儿副作用 材料和方法 研究设计联邦教学医院，Abakaliki，Ebonyi 州。 硝苯地平 20 毫克片剂将被使用，并与 10 毫克静脉注射肼苯哒嗪进行比较。 将使用等效研究设计。

研究背景 Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki (AEFUTHA) 是尼日利亚埃博尼州唯一的三级医院。 它位于埃博尼州首府阿巴卡利基的中心。 该州位于尼日利亚东南部，于 1996 年 10 月 1 日成立，有 13 个地方政府区；州首府阿巴卡利基 (Abakaliki) 是该州唯一的城市定居点。 根据 2006 年全国人口普查，该州人口约为 210 万。

AEFUTHA 妇产科是医院的临床科室之一。 它是 Ebonyi 和邻近的 Enugu、Benue 和 Cross River 州其他医院的主要转诊中心。 产科床位52张，包括产前产后病房。 该部门有五个小组，每个小组分为两个单位。 每个单位至少配备两名顾问。 驻院医生分布在所有单位。 该部门经营产前诊所，由顾问和住院医生管理，并由助产士和其他卫生工作者提供协助。 产检客户每周日预约，每天根据产检所在单位/团队分配顾问。 年均产前预约约4200人次，年均产前门诊人次21000人次，年均分娩2900人次。 科室制定了符合国际最佳实践的具体病例管理规程，并在医院的产房、产前病房和急症室张贴。 这些协议可作为指南，因为患者管理仍然是个性化的。

妊娠期患有严重高血压的孕妇通常会入住上述任何一间病房，具体取决于就诊时的临床情况。 对于重度先兆子痫患者，科室方案为稳定后尽快分娩，慢性高血压和妊娠高血压患者在血压​​得到控制前可允许延长妊娠期；其他临床和实验室参数令人满意。 重度高血压的血压控制是稳定的重点之一；这通常通过静脉注射肼苯哒嗪，或偶尔通过静脉注射拉贝洛尔来完成。 肼苯哒嗪通常以 5-10 毫克静脉内给药，用 10 毫升生理盐水稀释并在 10 分钟内给药。 每 5 分钟检查一次血压，目标血压为 140-150 mmHg 收缩压和 90-100 mmHg 舒张压。 避免过度降低血压以防止胎儿受损。 此后，在大多数情况下，通常通过口服药物（包括硝苯地平和 α-甲基多巴）单独或联合使用来维持血压控制。 如果血压难以控制，可加用拉贝洛尔片。 患者通常与心脏病专家一起管理，他们可以根据需要修改药物。

根据未公布的年度部门审计初步报告，2016 年 2,910 例分娩中有 175 名孕妇因妊娠期严重高血压入院并接受管理。

研究人群 本研究的参与者将是在联邦教学医院 Abakaliki 收治并接受治疗的妊娠期重度高血压患者，他们符合纳入标准并同意参与研究。

样本量确定 最小样本量将使用等效研究设计的统计公式确定 N = 2 x {Z1-α/2 + Z1-β}2 x P x (1-P) { δo }

N = 每组患者人数 Z = 单侧或双侧研究的标准正态偏差，通常设置为 1.96。

δo = 达到目标血压的临床可接受差异将设定为 30% P = 系统评价中硝苯地平相对于肼苯哒嗪的治疗反应 = 84% α = I 类错误 = ≤5% β = II 类错误 =≤ 10 %（90% 功率）N = 2 {1.96 + 1.28}2 x 0.84 x (1-0.84) { 0.3 } N = 2 (3.24)2 x 0.84 x 0.16 ( 0.3) N = 2 x 10.82 x 0.1344 N = 2 x 116.64 x 0.1344 N = 31.35 ≈ 每组 31 名患者 这将代表每组患者的数量。 将添加此最小样本量的 20% 以纠正研究过程中可能发生的任何损耗。 该研究每组的最终样本量现在为 37，而总数为 74。

患者的选择、药物管理和研究程序符合纳入标准并同意参加研究。 将获得详细病史并对所有患者进行彻底检查。 相关检查包括血型和恒河猴分型、全血细胞计数、肝功能测试、肾功能测试、凝血功能和尿蛋白尿分析。 参与者将由统计学家使用 Research Randomizer® 软件通过计算机生成的随机数进行随机分配。 使用此软件，将从 68 个号码 (1-74) 中随机生成 34 个号码，这些号码将分配到 A 组（硝苯地平），而其余 34 个号码将自动分配到组B（肼苯哒嗪）。

这些数字 (1-74) 将被写在棕色信封上，一张写有“硝苯地平”或“肼屈嗪”的纸将与相应的药物一起放入这些信封内并密封。 所有信封都将保存在一个储物柜中，研究团队的所有成员都可以使用该储物柜。 在咨询期间，将让患者了解药物对他们的作用以及可能的副作用。

符合纳入标准、了解研究并签署知情同意书的参与者将获得顺序研究编号，然后将相应编号的不透明密封信封分配给患者。 包含在这个编号信封中的特定药物，对应于患者的研究编号，将被提供给患者。

药物管理研究硝苯地平组（A 组）患者将接受口服硝苯地平 20 mg statim，如果血压仍保持等于或高于 160/110 mmHg，则在 30 分钟后接受 20 mg。 将每 30 分钟重复一次 20 毫克的剂量，直到达到所需的血压（140-150 毫米汞柱/90-100 毫米汞柱）或已给予五剂。 药物将在护士在场的情况下给予患者吞咽。 如果患者在给药后 10 分钟内呕吐，将重复该剂量。 在硝苯地平未能控制血压的情况下，将根据需要给予其他抗高血压药物（如肼苯哒嗪或拉贝洛尔）。

研究中肼苯哒嗪组（B 组）的受试者将接受 10 毫克静脉注射肼屈嗪，用 10 毫升注射用水稀释，并在 10 分钟内给药。 如果 B.P.给药后30分钟仍等于或高于160/110mmHg，静脉给予肼苯哒嗪10mg，用10ml注射用水稀释，分10分钟给药。 这将每 30 分钟重复一次，直到达到所需的 B.P. (140-150 mmHg/90-100 mmHg) 达到或已给予五剂。 在血压仍未得到控制的情况下，将根据需要给予其他抗高血压药物（如拉贝洛尔或硝苯地平）。

在服用这些药物期间，将每 5 分钟检查一次血压。 将在患者床边提供静脉内静脉注射林格氏液或生理盐水，以防发生低血压时迅速输注。

监测患者将通过使用水银血压计测量血压来监测患者。 这些血压计会定期校准，以确保血压测量的准确性。 血压在患者坐位的情况下进行，以防止妊娠子宫对血压的影响，并保证血压的均匀性。 将为肥胖患者提供更大的袖带，以尽量减少错误。 袖带的放气速度为每秒 2-3 毫米汞柱，血压计将置于心脏水平。 将在听到第一个 Korotkoff 音的点读取收缩压，眼睛与收缩压点处于同一水平；而舒张压将是 Korotkoff 声音消失的点，或者在声音持续到或接近零标记的情况下它变得低沉的地方。 检查者的眼睛将放在这个水平以读取舒张压。 这是为了避免由于视差引起的错误。 不鼓励对数字进行四舍五入。

统计分析 数据将被整理、制成表格，然后使用社会科学统计软件包 (SPSS) (IBM) 软件（第 22 版，美国芝加哥）进行统计分析。 连续变量将以平均值和标准偏差（平均值±2SD）的形式呈现，而分类变量将以数字和百分比的形式呈现。 卡方检验 (X2) 将用于定性变量组之间的比较，而正常 z 检验、比值比和 95% 的置信区间将用于定量变量组之间的比较。 与 p 值的差异

伦理方面的考虑 已经从医院的健康研究和伦理委员会获得了伦理许可。 在设计本研究时，考虑了以下伦理问题。

知情同意：在招募到研究之前，将获得每位参与者签署的书面同意书。 在获得参与者的同意之前，将与参与者讨论研究目标、程序和参与的全部影响。 参与者将被告知，拒绝参与研究不会影响她获得足够的护理。

数据保密：所有信息，包括从参与者那里获得的病史、体检结果和结果，均应严格保密。 参与者将确信他们的身份将由调查员保密。

研究结果的传播 这项拟议研究的结果将提交给人类研究和伦理委员会 (HREC) - AEFUTHA。 将根据这项研究的结果撰写论文，并提交给西非外科医生学院妇产科学院。 最后它将发表在著名的国际医学杂志上。