Werkzaamheid van nifedipine versus hydralazine bij de behandeling van ernstige hypertensie tijdens de zwangerschap

Inleiding Hypertensie is de meest voorkomende medische complicatie van zwangerschap. Het wordt geassocieerd met hoge maternale en perinatale sterfte, vooral wanneer het ernstig is. Hypertensieve zwangerschapsstoornissen vormen een van de vijf belangrijkste oorzaken van maternale morbiditeit en mortaliteit in de verloskundige praktijk, goed voor ongeveer 63.000 moedersterfte wereldwijd per jaar. Er is opgemerkt dat het ongeveer 6-12% van de zwangerschappen bemoeilijkt; waarbij pre-eclampsie goed is voor ongeveer de helft van deze gevallen, terwijl de relatief goedaardige chronische hypertensie en zwangerschapshypertensie de rest vormen. Hypertensie wordt gedefinieerd als systolische bloeddruk gelijk aan of hoger dan 140 mmHg en diastolische bloeddruk gelijk aan of hoger dan 90 mmHg, gemeten bij twee of meer gelegenheden, met een tussenpoos van ten minste vier tot zes uur. Men spreekt van ernstig wanneer de systolische bloeddruk gelijk is aan of groter is dan 160 mmHg en/of de diastolische bloeddruk gelijk is aan of groter is dan 110 mmHg.

Hypertensie tijdens de zwangerschap is het meest zorgwekkend als het ernstig is vanwege de daarmee gepaard gaande schade aan eindorganen van de moeder, met bijbehorende morbiditeit en mortaliteit bij de moeder, evenals foetale complicaties. De eindorgaanschade geassocieerd met ernstige hypertensie omvat nierinsufficiëntie, hartfalen, leverschade, longoedeem en hersenletsel. Hoewel elk van deze complicaties uiteindelijk kan leiden tot het overlijden van de patiënt, is de meest voorkomende doodsoorzaak bij patiënten met ernstige hypertensie cerebrovasculair accident, als gevolg van verstoring van het cerebrale autoregulatiemechanisme en verhoogde perfusiedruk. Er is ook een verhoogde vasculaire permeabiliteit, wat leidt tot hemoconcentratie, wat de patiënt vatbaar maakt voor cerebrale trombose, evenals het vasospasme dat gepaard gaat met convulsies. Andere complicaties zijn onder meer placenta-abruptie, vroeggeboorte en een verhoogd risico op een keizersnede. Om de maternale complicaties die gepaard gaan met ernstige hypertensie tijdens de zwangerschap te verminderen, is er behoefte aan onmiddellijke behandeling om de ernstig verhoogde bloeddruk te verlagen. Omdat de placenta echter functioneert als een shunt met lage weerstand zonder autoregulatie, kan het te snel of te ver verlagen van de bloeddruk leiden tot verminderde utero-placentale perfusie, wat schadelijk is voor de foetus. Daarom moet de verlaging van de bloeddruk, hoewel snel, onder controle worden gehouden, met een streefwaarde van 140-150 mmHg systolisch en 90-100 mmHg diastolisch. Het primaire doel van deze behandeling is niet om het verloop van de ziekte te veranderen, maar om hersenbloeding en hypertensieve encefalopathie geassocieerd met zo'n ernstig verhoogde bloeddruk te voorkomen. De eerste focus van de behandeling is dus gericht op de veiligheid van de moeder, die nodig is om die van de foetus te waarborgen.

De meest gebruikte antihypertensiva voor de beheersing van ernstige hypertensie tijdens de zwangerschap zijn nifedipine, labetalol en hydralazine. Nifedipine is een calciumantagonist die de L-type calciumkanalen in zowel de cardiale als vasculaire gladde spiercellen blokkeert, waardoor negatieve inotrope effecten op het hart worden uitgeoefend en vasculaire dilatatie wordt veroorzaakt, wat resulteert in verminderde systemische vasculaire weerstand. Het is verkrijgbaar in tablet- en capsulevorm. Labetalol is een niet-selectieve α1-, β1- en β2-adrenerge receptorantagonist. Het werkt door arteriolen te verwijden, waardoor de vasculaire weerstand wordt verlaagd zonder het hartminuutvolume significant te verlagen. Het kan oraal (tablet) of intraveneus worden toegediend. Hydralazine verlaagt ook de bloeddruk door de systemische vasculaire weerstand te verminderen door directe dilatatie van arteriolen. Het wordt zowel intraveneus als oraal toegediend. Deze medicijnen zijn met elkaar vergeleken in verschillende gerandomiseerde gecontroleerde studies. Hoewel algemeen wordt aangenomen dat de drie geneesmiddelen effectief zijn bij het beheersen van ernstige hypertensie, hebben verschillende onderzoeken labetalol, hydralazine of nifedipine als eerstelijnsmiddel aanbevolen; en de anderen (naargelang het geval), als alternatieven, afhankelijk van de heersende omstandigheden en overwegingen van de processen.

Als gevolg van de verschillen in de uitkomsten van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van antihypertensiva tijdens de zwangerschap, bestaat er geen consensus over welk middel het veiligst en het meest effectief is. Een recente Cochrane-review over 'geneesmiddelen voor de behandeling van zeer hoge bloeddruk tijdens de zwangerschap' concludeerde dat, totdat er beter bewijs beschikbaar was, de keuze van antihypertensiva zou moeten afhangen van de ervaring van de arts met het specifieke geneesmiddel, van wat er bekend was over de bijwerkingen, evenals de voorkeuren van de vrouwen. Andere factoren die de keuze voor antihypertensiva bepalen, zijn beschikbaarheid, kosten, foetale en maternale toestand bij opname. Dit laat de keuze van medicijnen over aan het oordeel van de arts, wat zeer subjectief is. In Nigeria zijn er geen klinische gegevens die het geprefereerde antihypertensivum specificeren (van de drie eerder genoemde) bij de behandeling van ernstige hypertensie tijdens de zwangerschap. Drugsgebruik in dergelijke omstandigheden is over het algemeen gebaseerd op studies die in Amerika en Europa zijn uitgevoerd.

Intraveneus hydralazine is het meest gebruikte antihypertensivum bij ernstige hypertensie vanwege de bewezen veiligheid, werkzaamheid, beschikbaarheid en kosteneffectiviteit op de lange termijn. De administratie vereist echter meer middelen op het gebied van uitrusting (d.w.z. injectiespuiten en naalden, evenals intraveneuze canules) en personeel (gewoonlijk toegediend door artsen of soms verpleegkundigen) dan die van orale middelen. De vaak voorkomende bijwerkingen, zoals hoofdpijn, misselijkheid en braken, kunnen symptomen van verslechterende pre-eclampsie nabootsen en daardoor verwarring veroorzaken tijdens de behandeling. Ook komt maternale hypotensie vaak voor bij parenteraal hydralazine, waarvan is aangetoond dat het gepaard gaat met een overmaat aan keizersneden, placenta-abrupties en lage Apgar-scores (<7) na vijf minuten in vergelijking met labetalol en nifedipine. Met het oog op deze beperkingen van hydralazine is het nodig alternatieve geneesmiddelen te vinden die even effectief zijn bij het beheersen van ernstige hypertensie, maar met minder bijwerkingen. Nifedipine is goedkoop, gemakkelijk toe te dienen, overal verkrijgbaar en heeft minder neiging om maternale hypotensie te veroorzaken, wat resulteert in foetale compromissen. Als gevolg van deze kwaliteiten en de eigenaardigheid van onze samenleving in termen van beschikbaarheid van geschoolde mankracht, is het noodzakelijk om te weten of het vergelijkbaar is met hydralazine in termen van werkzaamheid en veiligheid, in de hoop het gebruik ervan aan te bevelen bij de behandeling van ernstige hypertensie tijdens de zwangerschap in Nigeria.

Motivering Het gebruik van parenterale middelen, zoals hydralazine voor ernstige hypertensie tijdens de zwangerschap, vereist meer middelen, monitoring en supervisie omdat ze snel werken; en als gevolg daarvan hebben ze het potentieel om de bloeddruk binnen enkele minuten te verlagen en hypotensie bij de moeder en foetale problemen te veroorzaken. Vanwege de beperkte mankracht en middelen in Nigeria, zal elk middel dat goedkoop, effectief en gemakkelijk toe te dienen is zonder veel expertise en de minste bijwerkingen veroorzaakt, gunstig zijn voor patiënten in een dergelijke omgeving. Nifedipine is een effectief snelwerkend antihypertensivum. Het laat BP niet crashen, maar bestuurt het geleidelijk over een bepaalde periode. De eenvoud komt voort uit het feit dat het wordt geleverd in tablet- en capsulevorm, die gemakkelijk kunnen worden toegediend zonder uitgebreide training. Deze eigenschappen maken het gemakkelijk om te beheren in veel landelijke omgevingen die veel voorkomen in ontwikkelingslanden zoals Nigeria.

De behoefte aan deze studie komt voort uit het feit dat verdere studies zijn aanbevolen door de studies die over dit onderwerp zijn gedaan, voornamelijk in Europa en Amerika. Het gebruik ervan voor de beheersing van ernstige hypertensie kan belangrijk zijn in de Nigeriaanse setting, indien effectief bevonden als hydralazine, vanwege de bovengenoemde uitdagingen.

Onderzoeksvragen

1. Is nifedipine even effectief als hydralazine bij het beheersen van ernstige hypertensie tijdens de zwangerschap?
2. Is nifedipine vergelijkbaar met hydralazine wat betreft het onder controle houden van de bloeddruk?
3. Is nifedipine vergelijkbaar met hydralazine wat betreft foetale en maternale bijwerkingen? Doel van de studie Het doel van de studie is om de werkzaamheid van orale nifedipine te vergelijken met intraveneuze (IV) hydralazine bij het beheersen van ernstige hypertensie tijdens de zwangerschap.

Doelstellingen van het onderzoek

De doelstellingen van deze studie zijn als volgt:

1. Om de werkzaamheid van orale nifedipine te bepalen bij de behandeling van ernstige hypertensie tijdens de zwangerschap in termen van verlaging van de bloeddruk onder 160 mmHg systolisch en 110 mmHg diastolisch
2. Om de werkzaamheid van I.V. hydralazine bij de behandeling van ernstige hypertensie tijdens de zwangerschap in termen van verlaging van de bloeddruk onder 160 mmHg systolisch en 110 mmHg diastolisch
3. Om de werkzaamheid van oraal nifedipine te vergelijken met die van intraveneus hydralazine in termen van verlaging van de bloeddruk tot onder 160 mmHg systolisch en 110 mmHg diastolisch en handhaving van de bloeddrukcontrole
4. Om het risico op maternale hypotensie te vergelijken met nifedipine in vergelijking met hydralazine
5. Om neonatale bijwerkingen na toediening van nifedipine te vergelijken met die van hydralazine met behulp van APGAR-scores op de 1e en 5e minuut na de bevalling. Federaal academisch ziekenhuis, Abakaliki, staat Ebonyi. Nifedipine 20 mg tablet zal worden gebruikt en vergeleken met 10 mg intraveneus hydralazine. Er zal gebruik worden gemaakt van een equivalentie-onderzoeksontwerp.

Studieachtergrond Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki (AEFUTHA), waar deze studie zal worden uitgevoerd, is het enige tertiaire ziekenhuis in de staat Ebonyi, Nigeria. Het is gelegen in het centrum van Abakaliki, de hoofdstad van de staat Ebonyi. De staat, gelegen in het zuidoostelijke deel van Nigeria, werd opgericht op 1 oktober 1996 en heeft 13 lokale overheidsgebieden; met Abakaliki, de hoofdstad van de staat als de enige stedelijke nederzetting in de staat. De staat heeft een bevolking van ongeveer 2,1 miljoen mensen, gebaseerd op de nationale volkstelling van 2006.

De afdeling Verloskunde en Gynaecologie, AEFUTHA, is een van de klinische afdelingen in het ziekenhuis. Het dient als een belangrijk verwijzingscentrum voor andere ziekenhuizen in Ebonyi en de aangrenzende staten Enugu, Benue en Cross River. Er zijn 52 verloskundige bedruimtes inclusief prenatale en postnatale afdelingen. De afdeling heeft vijf teams die elk zijn onderverdeeld in twee units. Elke unit wordt bemand door minimaal twee adviseurs. Inwonende artsen worden verdeeld over alle eenheden. De afdeling beheert prenatale klinieken die worden beheerd door de consulenten en huisartsen, bijgestaan ​​door vroedvrouwen en andere gezondheidswerkers. Prenatale cliënten worden dagelijks op elke doordeweekse dag geboekt en krijgen consulenten toegewezen volgens de eenheden/teams die elke dag prenatale kliniek runnen. De gemiddelde prenatale boeking is ongeveer 4.200 klanten per jaar, terwijl de totale prenatale kliniek gemiddeld 21.000 per jaar bezoekt, met een gemiddeld jaarlijks bevallingspercentage van 2.900. De afdeling heeft protocollen opgesteld voor het beheer van specifieke gevallen die in overeenstemming zijn met internationale best practices en die worden weergegeven op de verloskundige afdeling, de prenatale afdeling en de afdeling spoedeisende hulp van het ziekenhuis. Deze protocollen dienen als leidraad, aangezien het patiëntenbeheer nog steeds geïndividualiseerd is.

Zwangere vrouwen met ernstige hypertensie tijdens de zwangerschap worden meestal op een van de bovengenoemde afdelingen opgenomen, afhankelijk van de klinische toestand bij presentatie. Voor patiënten met ernstige pre-eclampsie is het afdelingsprotocol om de patiënt te stabiliseren en via de meest snelle route na stabilisatie te bevallen, terwijl voor patiënten met chronische hypertensie en zwangerschapshypertensie verlenging van de zwangerschap kan worden toegestaan ​​​​zolang de bloeddruk onder controle is; en andere klinische en laboratoriumparameters zijn bevredigend. Bloeddrukcontrole bij ernstige hypertensie is een van de belangrijkste punten bij stabilisatie; en dit wordt meestal gedaan met intraveneus hydralazine, of af en toe met intraveneus labetalol. Hydralazine wordt gewoonlijk intraveneus toegediend als 5-10 mg, verdund in 10 ml normale zoutoplossing en toegediend gedurende 10 minuten. De bloeddruk wordt elke 5 minuten gecontroleerd, met een streefbloeddruk van 140-150 mmHg systolisch en 90-100 mmHg diastolisch. Overmatige verlaging van de bloeddruk wordt vermeden om compromissen van de foetus te voorkomen. Hierna wordt de bloeddruk gewoonlijk onder controle gehouden met orale medicatie, waaronder nifedipine en α-methyldopa, die in de meeste gevallen alleen of in combinatie worden gebruikt. Labetalol-tabletten kunnen worden toegevoegd in gevallen waarin controle van de bloeddruk moeilijk wordt. Patiënten worden meestal beheerd in samenwerking met de cardiologen, die de medicijnen kunnen aanpassen als dat nodig is.

Uit het voorlopige rapport van een niet-gepubliceerde jaarlijkse afdelingscontrole, werden in 2016 175 zwangere vrouwen opgenomen en behandeld voor ernstige hypertensie tijdens de zwangerschap van de 2.910 bevallingen.

Studiepopulatie Deelnemers aan deze studie zullen patiënten zijn met ernstige hypertensie tijdens de zwangerschap die zijn opgenomen en behandeld in het Federale Academische Ziekenhuis, Abakaliki, die voldoen aan de inclusiecriteria en toestemming geven om deel te nemen aan de studie.

Bepaling van de steekproefomvang De minimale steekproefomvang zal worden bepaald met behulp van de statistische formule voor opzet van het equivalentieonderzoek N = 2 x {Z1-α/2 + Z1-β}2 x P x (1-P) { δo }

N = aantal patiënten per groep Z = de standaard normaalafwijking voor een een- of tweezijdig onderzoek, meestal vastgesteld op 1,96.

δo = klinisch aanvaardbaar verschil in het bereiken van de streefbloeddruk wordt vastgesteld op 30% P = behandelingsrespons van nifedipine ten opzichte van hydralazine in een systematische review = 84% α = type I-fout = ≤5% β = type II-fout =≤ 10 % (90% vermogen) N = 2 {1,96 + 1,28}2 x 0,84 x (1-0,84) { 0,3 } N = 2 (3,24)2 x 0,84 x 0,16 ( 0,3) N = 2 x 10,82 x 0,1344 N = 2 x 116,64 x 0,1344 N = 31,35 ≈ 31 patiënten per groep Dit is het aantal patiënten per groep. Twintig procent van deze minimale steekproefomvang zal worden toegevoegd om te corrigeren voor eventueel verloop dat in de loop van het onderzoek kan optreden. De uiteindelijke steekproefomvang in elke tak van het onderzoek zal nu 37 zijn, terwijl het totaal 74 zal zijn.

Selectie van patiënten, medicijntoediening en onderzoeksprocedure Selectie van patiënten Patiënten die in het onderzoek worden opgenomen, zijn degenen die zich presenteren met ernstige hypertensie tijdens de zwangerschap; voldoen aan de inclusiecriteria en toestemming geven om deel te nemen aan het onderzoek. Er zal een gedetailleerde anamnese worden verkregen en alle patiënten zullen grondig worden onderzocht. Relevante onderzoeken, waaronder bloedgroep en Rhesus-type, volledig bloedbeeld, leverfunctietesten, nierfunctietesten, stollingsprofiel en urine-analyse voor proteïnurie, zullen worden uitgevoerd. De deelnemers worden gerandomiseerd door middel van computer gegenereerde willekeurige getallen, door een statisticus, met behulp van de software Research Randomizer®. Met behulp van deze software worden vierendertig nummers willekeurig gegenereerd uit een pool van achtenzestig nummers (1-74) en deze nummers worden toegewezen aan groep A (nifedipine), terwijl de resterende vierendertig nummers automatisch worden toegewezen aan groep B (hydralazine).

Deze nummers (1-74) zullen op bruine enveloppen worden geschreven en een stuk papier met de inscriptie 'nifedipine' of 'hydralazine' zal, met het bijbehorende medicijn, in deze enveloppen worden gestoken en verzegeld. Alle enveloppen worden bewaard in een locker die toegankelijk wordt gemaakt voor alle leden van het onderzoeksteam. Tijdens de counselingsessie zullen patiënten worden geïnformeerd over wat het medicijn voor hen moet doen en wat de mogelijke bijwerkingen zijn.

Deelnemers die aan de inclusiecriteria voldoen, het onderzoek hebben begrepen en het formulier voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend, krijgen opeenvolgende onderzoeksnummers en de overeenkomstige genummerde ondoorzichtige verzegelde envelop zal vervolgens aan de patiënt worden toegewezen. Het specifieke medicijn in deze genummerde envelop, overeenkomend met het studienummer van de patiënt, zal aan de patiënt worden gegeven.

Geneesmiddeltoediening Patiënten in de nifedipine-arm (groep A) van het onderzoek krijgen oraal nifedipine 20 mg statim, daarna 20 mg na 30 minuten als de bloeddruk nog steeds gelijk is aan of hoger is dan 160/110 mmHg. De dosis van 20 mg wordt elke 30 minuten herhaald totdat de gewenste bloeddruk (140-150 mmHg/90-100 mmHg) is bereikt of totdat vijf doses zijn gegeven. Het medicijn wordt aan de patiënt gegeven om door te slikken in aanwezigheid van een verpleegkundige. Als een patiënt binnen 10 minuten na toediening van het geneesmiddel braakt, wordt de dosis herhaald. In gevallen waarin nifedipine de bloeddruk niet onder controle kan krijgen, zullen andere antihypertensiva (zoals hydralazine of labetalol) worden toegediend, indien nodig.

Degenen in de hydralazine-arm (groep B) van het onderzoek krijgen 10 mg intraveneus hydralazine, verdund met 10 ml water voor injectie en gedurende 10 minuten toegediend. Als B.P. gelijk blijft aan of hoger is dan 160/110 mmHg 30 minuten na toediening van het geneesmiddel, zal gedurende 10 minuten intraveneus hydralazine 10 mg, verdund met 10 ml water voor injectie, worden toegediend. Dit wordt elke 30 minuten herhaald totdat de gewenste B.P. (140-150 mmHg/90-100 mmHg) is bereikt of er zijn vijf doses gegeven. In gevallen waarin de bloeddruk ongecontroleerd blijft, zullen andere antihypertensiva (zoals labetalol of nifedipine) worden toegediend, indien nodig.

Tijdens de toediening van deze geneesmiddelen wordt de bloeddruk elke 5 minuten gecontroleerd. Intraveneus Ringer's lactaat of normale zoutoplossing zal aan het bed van de patiënten worden verstrekt, die snel zal worden toegediend in geval van hypotensie.

Monitoring van patiënten Patiënten zullen worden gecontroleerd door de bloeddruk te meten met kwikbloeddrukmeters. Deze bloeddrukmeters worden regelmatig gekalibreerd om de nauwkeurigheid van de bloeddrukmeting te garanderen. De bloeddruk wordt gemeten terwijl de patiënt zit om het effect van de zwangere baarmoeder op de bloeddruk te voorkomen en uniformiteit te waarborgen. Voor zwaarlijvige patiënten wordt een grotere manchet geleverd om fouten te minimaliseren. De mate van leeglopen van de manchet is 2-3 mmHg per seconde en de bloeddrukmeter wordt ter hoogte van het hart geplaatst. De systolische bloeddruk wordt afgelezen op het punt waar het eerste Korotkoff-geluid wordt gehoord met de ogen op hetzelfde niveau als het punt van de systolische bloeddruk; terwijl de diastolische bloeddruk het punt zal zijn waarop het Korotkoff-geluid verdwijnt of waar het gedempt wordt in gevallen waarin het geluid aanhoudt tot of nabij de nulmarkering. De ogen van de onderzoeker worden op dit niveau geplaatst om de diastolische bloeddruk te lezen. Dit is om fouten als gevolg van parallax te voorkomen. Afrondingen worden afgeraden.

Statistische analyse Gegevens worden verzameld, getabelleerd en vervolgens statistisch geanalyseerd met behulp van de software voor statistisch pakket voor sociale wetenschappen (SPSS) (IBM) (versie 22, Chicago, VS). Continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde en standaarddeviatie (gemiddelde ±2SD), terwijl categorische variabelen worden gepresenteerd als getallen en percentages. Chikwadraattoets (X2) wordt gebruikt voor vergelijking tussen groepen kwalitatieve variabelen, terwijl normale z-toets, odds ratio en betrouwbaarheidsinterval op 95% worden gebruikt voor vergelijking tussen groepen kwantitatieve variabelen. Een verschil met een p-waarde

Ethische overwegingen Ethische toestemming is verkregen van de Health Research and Ethics commissie van het ziekenhuis. Bij het ontwerpen van deze studie werden de volgende ethische kwesties in overweging genomen.

Geïnformeerde toestemming: een ondertekende schriftelijke toestemming zal van elke deelnemer worden verkregen voordat hij voor het onderzoek wordt geworven. De onderzoeksdoelstellingen, procedure en volledige implicaties van deelname zullen met de deelnemers worden besproken voordat hun toestemming wordt verkregen. De deelnemers zullen duidelijk worden gemaakt dat het afwijzen van deelname aan het onderzoek geen gevolgen heeft voor het verkrijgen van adequate zorg.

Vertrouwelijkheid van gegevens: Alle informatie, inclusief geschiedenis, bevindingen van lichamelijk onderzoek en resultaten verkregen van de deelnemers, wordt strikt vertrouwelijk gehouden. De deelnemers zullen er zeker van zijn dat hun identiteit vertrouwelijk zal worden gehouden door de onderzoeker.

Verspreiding van resultaten van onderzoek De resultaten van dit voorgestelde onderzoek zullen worden voorgelegd aan de Human Research and Ethics Committee (HREC) - AEFUTHA. Er zal een proefschrift worden gemaakt van de bevindingen van deze studie en worden voorgelegd aan het West African College of Surgeons, Faculty of Obstetrics & Gynecology. Uiteindelijk zal het worden gepubliceerd in een gerenommeerd internationaal medisch tijdschrift.