Účinnost nifedipinu versus hydralazin v léčbě těžké hypertenze v těhotenství

Úvod Hypertenze je nejčastější zdravotní komplikací těhotenství. Je spojena s vysokou mateřskou a perinatální mortalitou, zvláště když je závažná. Těhotenské hypertenzní poruchy představují jednu z pěti hlavních příčin mateřské morbidity a mortality v porodnické praxi, která ročně způsobí přibližně 63 000 úmrtí matek na celém světě. Bylo zjištěno, že komplikuje asi 6-12 % těhotenství; s preeklampsií tvoří asi polovinu těchto případů, zatímco relativně benigní chronická hypertenze a gestační hypertenze tvoří zbytek. Hypertenze je definována jako systolický krevní tlak rovný nebo vyšší než 140 mmHg a diastolický krevní tlak rovný nebo vyšší než 90 mmHg, měřeno při dvou nebo více příležitostech, s odstupem nejméně čtyř až šesti hodin. Říká se, že je závažná, když je systolický krevní tlak roven nebo vyšší než 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak je roven nebo vyšší než 110 mmHg.

Hypertenze v těhotenství je nejvíce znepokojující, je-li závažná kvůli souvisejícímu poškození koncových orgánů matky, s přidruženou morbiditou a mortalitou matek, stejně jako fetálními komplikacemi. Poškození koncových orgánů spojené s těžkou hypertenzí zahrnuje poškození ledvin, srdeční selhání, poškození jater, plicní edém a poškození mozku. Ačkoli kterákoli z těchto komplikací může nakonec vést k úmrtí pacienta, nejčastější příčinou úmrtí pacientů s těžkou hypertenzí je cévní mozková příhoda, která je důsledkem narušení mozkového autoregulačního mechanismu a zvýšeného perfuzního tlaku. Dochází také ke zvýšené vaskulární permeabilitě, což vede k hemokoncentraci, která predisponuje pacienta k mozkové trombóze a také k vazospasmu spojenému s křečemi. Mezi další komplikace patří abrupce placenty, předčasný porod a zvýšené riziko porodu císařským řezem. Aby se snížily mateřské komplikace spojené s těžkou hypertenzí v těhotenství, je potřeba okamžitá léčba ke snížení silně zvýšeného krevního tlaku. Avšak vzhledem k tomu, že placenta funguje jako nízkoodporový zkrat bez autoregulace, může příliš rychlé nebo příliš velké snížení krevního tlaku vést ke snížené utero-placentární perfuzi, což je škodlivé pro plod. Snížení krevního tlaku, i když rychlé, by proto mělo být kontrolováno s cílem 140-150 mmHg systolického a 90-100 mmHg diastolického. Primárním účelem této léčby není změnit průběh onemocnění, ale zabránit mozkovému krvácení a hypertenzní encefalopatii spojené s takto silně zvýšeným krevním tlakem. Prvotní zaměření léčby je tedy zaměřeno na bezpečnost matky, která je nezbytná pro zajištění bezpečnosti plodu.

Nejčastěji používanými antihypertenzivy pro kontrolu těžké hypertenze v těhotenství jsou nifedipin, labetalol a hydralazin. Nifedipin je blokátor vápníkových kanálů, který blokuje vápníkové kanály typu L v buňkách srdečního i vaskulárního hladkého svalstva, čímž má negativní inotropní účinky na srdce a způsobuje vaskulární dilataci, která má za následek snížení systémové vaskulární rezistence. Je dostupný ve formě tablet a kapslí. Labetalol je neselektivní antagonista α1, β1 a β2 adrenergních receptorů. Působí dilatací arteriol, čímž snižuje vaskulární odpor bez výrazného snížení srdečního výdeje. Může být podáván orálně (tableta) nebo intravenózně. Hydralazin také snižuje krevní tlak snížením systémové vaskulární rezistence prostřednictvím přímé dilatace arteriol. Podává se jak intravenózně, tak perorálně. Tyto léky byly vzájemně porovnávány v různých randomizovaných kontrolovaných studiích. I když se obecně uznává, že tyto tři léky jsou účinné při kontrole těžké hypertenze, různé studie doporučovaly jako lék první volby labetalol, hydralazin nebo nifedipin; a ostatní (popřípadě) jako alternativy, v závislosti na převažujících okolnostech a zvážení zkoušek.

V důsledku rozdílů ve výsledcích randomizovaných kontrolovaných studií účinnosti a bezpečnosti užívání antihypertenziv v těhotenství neexistuje konsenzus o tom, která látka je nejbezpečnější a nejúčinnější. Nedávný Cochranův přehled o „lécích k léčbě velmi vysokého krevního tlaku během těhotenství“ dospěl k závěru, že dokud nebudou k dispozici lepší důkazy, měl by výběr antihypertenzních léků záviset na zkušenostech lékaře s konkrétním lékem, na tom, co je o něm známo. vedlejší účinky, stejně jako preference žen. Dalšími faktory, které určují volbu antihypertenziva, jsou dostupnost, cena, stav plodu a matky při přijetí. To ponechává výběr léků na uvážení lékaře, které je velmi subjektivní. V Nigérii nejsou k dispozici žádné klinické údaje specifikující preferované antihypertenzivum (mezi třemi dříve uvedenými) při léčbě těžké hypertenze v těhotenství. Užívání drog za takových okolností bylo obecně založeno na studiích provedených v Americe a Evropě.

Intravenózní hydralazin je nejběžněji používaným antihypertenzním lékem u těžké hypertenze kvůli jeho dlouhodobé bezpečnosti, účinnosti, dostupnosti a hospodárnosti. Jeho správa však vyžaduje více prostředků z hlediska vybavení (tj. injekční stříkačky a jehly, stejně jako intravenózní kanyla) a personál (podávaný obvykle lékaři nebo příležitostně zdravotními sestrami) než u perorálních přípravků. Jeho časté vedlejší účinky, jako je bolest hlavy, nevolnost a zvracení, mohou napodobovat příznaky zhoršující se preeklampsie, a tím vytvářet zmatek během léčby. Také mateřská hypotenze je běžná u parenterálního hydralazinu, u níž bylo prokázáno, že je spojena s nadbytkem císařských řezů, abrupcí placenty a nízkým Apgarovým skóre (< 7) po pěti minutách ve srovnání s labetalolem a nifedipinem. Vzhledem k těmto omezením hydralazinu existuje potřeba najít alternativní léčiva se stejnou účinností při kontrole těžké hypertenze, ale s méně vedlejšími účinky. Nifedipin je levný, snadno se podává, je široce dostupný a má menší tendenci způsobovat mateřskou hypotenzi vedoucí k ohrožení plodu. V důsledku těchto vlastností a zvláštnosti naší společnosti z hlediska dostupnosti kvalifikované pracovní síly je nutné vědět, zda je srovnatelný s hydralazinem z hlediska účinnosti a bezpečnosti, s nadějí na doporučení jeho použití při léčbě těžká hypertenze v těhotenství v Nigérii.

Odůvodnění Použití parenterálních přípravků, jako je hydralazin k léčbě těžké hypertenze v těhotenství, vyžaduje více zdrojů, monitorování a dohled, protože jsou rychle působící; a v důsledku toho mají potenciál snížit TK během několika minut a způsobit hypotenzi matky a ohrožení plodu. Vzhledem k omezené pracovní síle a zdrojům v Nigérii bude pro pacienty v takovém prostředí prospěšný jakýkoli prostředek, který je levný, účinný, snadno se podává bez velkých odborných znalostí a způsobuje co nejméně vedlejších účinků. Nifedipin je účinné rychle působící antihypertenzivum. Nesráží BP, ale řídí jej postupně po určitou dobu. Jeho jednoduchost pramení ze skutečnosti, že se dodává ve formě tablet a kapslí, které lze snadno podávat bez náročného tréninku. Tyto vlastnosti usnadňují správu v mnoha venkovských prostředích, která převládají v rozvojových zemích, jako je Nigérie.

Potřeba této studie vyplývá ze skutečnosti, že další studie byly doporučeny studiemi provedenými na toto téma, které jsou převážně v Evropě a Americe. Jeho použití pro kontrolu těžké hypertenze může být důležité v prostředí Nigérie, pokud se zjistí, že je účinný jako hydralazin, kvůli výše uvedeným problémům.

Výzkumné otázky

1. Je nifedipin stejně účinný jako hydralazin při kontrole těžké hypertenze v těhotenství?
2. Je nifedipin srovnatelný s hydralazinem v udržení kontroly krevního tlaku?
3. Je nifedipin srovnatelný s hydralazinem ve vedlejších účincích na plod a matku? Cíl studie Cílem studie je porovnat účinnost perorálního nifedipinu s intravenózním (i.v.) hydralazinem při kontrole těžké hypertenze v těhotenství.

Cíle studia

Cíle této studie jsou následující:

1. Stanovit účinnost perorálního nifedipinu v léčbě těžké hypertenze v těhotenství ve smyslu snížení TK pod 160 mmHg systolického a 110 mmHg diastolického
2. Ke stanovení účinnosti I.V. hydralazin v léčbě těžké hypertenze v těhotenství ve smyslu snížení TK pod 160 mmHg systolický a 110 mmHg diastolický
3. Porovnat účinnost perorálního nifedipinu s účinností intravenózního hydralazinu ve smyslu snížení krevního tlaku pod 160 mmHg systolického a 110 mmHg diastolického a udržení kontroly krevního tlaku
4. Porovnat riziko hypotenze matky při užívání nifedipinu ve srovnání s hydralazinem
5. Porovnat neonatální vedlejší účinky po podání nifedipinu s vedlejšími účinky hydralazinu pomocí skóre APGAR v 1. a 5. minutě po porodu Materiály a metoda Plán studie Toto bude otevřená randomizovaná kontrolovaná studie nifedipinu versus hydralazin při kontrole těžké hypertenze v těhotenství Federální fakultní nemocnice, Abakaliki, stát Ebonyi. Bude použita tableta nifedipinu 20 mg a porovnána s 10 mg intravenózního hydralazinu. Bude použit návrh studie ekvivalence.

Pozadí studie Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki (AEFUTHA), kde bude tato studie provedena, je jedinou terciární nemocnicí ve státě Ebonyi, Nigérie. Nachází se v centru Abakaliki, hlavního města státu Ebonyi. Stát, který se nachází v jihovýchodní části Nigérie, byl vytvořen 1. října 1996 a má 13 oblastí místní správy; s Abakaliki, hlavním městem státu jako jedinou městskou osadou ve státě. Stát má populaci asi 2,1 milionu lidí, na základě sčítání lidu z roku 2006.

Gynekologicko-porodnické oddělení AEFUTHA je jedním z klinických pracovišť v nemocnici. Slouží jako hlavní referenční centrum pro další nemocnice v Ebonyi a sousedních státech Enugu, Benue a Cross River. K dispozici je 52 porodnických lůžek včetně předporodního a poporodního oddělení. Oddělení má pět týmů, z nichž každý je rozdělen do dvou jednotek. Každá jednotka je obsluhována minimálně dvěma konzultanty. Rezidentní lékaři jsou rozděleni tak, aby pokryli všechny jednotky. Oddělení provozuje prenatální kliniky řízené konzultanty a rezidentními lékaři, kterým pomáhají porodní asistentky a další zdravotničtí pracovníci. Předporodní klienti jsou objednáváni denně na každý týden a jsou jim přiděleni konzultanti podle jednotek/týmů provozujících předporodní poradnu každý den. Průměrná předporodní rezervace je asi 4 200 klientů ročně, přičemž celková návštěvnost prenatální kliniky je v průměru 21 000 ročně s průměrnou roční mírou porodů 2 900. Oddělení má zavedené protokoly pro řešení konkrétních případů, které jsou v souladu s mezinárodními osvědčenými postupy a jsou vystaveny na porodním oddělení, prenatálním oddělení a na úrazové jednotce nemocnice. Tyto protokoly slouží jako vodítka, protože léčba pacienta je stále individualizovaná.

Těhotné ženy s těžkou hypertenzí v těhotenství jsou obvykle přijímány na kterékoli z výše uvedených oddělení v závislosti na klinickém stavu při prezentaci. U pacientek s těžkou preeklampsií je protokolem oddělení stabilizovat pacientku a porodit co nejrychlejší cestou po stabilizaci, zatímco pacientkám s chronickou hypertenzí a gestační hypertenzí může být povoleno prodloužení těhotenství, dokud je krevní tlak pod kontrolou; a ostatní klinické a laboratorní parametry jsou uspokojivé. Kontrola krevního tlaku u těžké hypertenze je jedním ze základních bodů stabilizace; a to se obvykle provádí intravenózním hydralazinem nebo příležitostně intravenózním labetalolem. Hydralazin se obvykle podává intravenózně v dávce 5-10 mg, zředí se v 10 ml normálního fyziologického roztoku a podává se po dobu 10 minut. Krevní tlak je kontrolován každých 5 minut, přičemž cílový krevní tlak je 140-150 mmHg systolický a 90-100 mmHg diastolický. Aby se zabránilo ohrožení plodu, je třeba se vyhnout nadměrnému snížení krevního tlaku. Poté je kontrola krevního tlaku obvykle udržována perorálními léky, které zahrnují nifedipin a α-methyl dopa, užívané samostatně nebo v kombinaci, ve většině případů. Tablety labetalolu mohou být přidány v případech, kdy je kontrola krevního tlaku obtížná. Pacienti jsou obvykle léčeni ve spojení s kardiology, kteří mohou léky upravit podle potřeby.

Z předběžné zprávy nepublikovaného ročního resortního auditu bylo v roce 2016 přijato a léčeno 175 těhotných žen pro těžkou hypertenzi v těhotenství z 2 910 porodů.

Populace studie Účastníky, kteří budou zahrnuti do této studie, budou pacientky s těžkou hypertenzí v těhotenství přijaté a spravované ve Federal Teaching Hospital, Abakaliki, které splňují kritéria pro zařazení a souhlasí s účastí ve studii.

Určení velikosti vzorku Minimální velikost vzorku bude stanovena pomocí statistického vzorce pro návrh studie ekvivalence N = 2 x {Z1-α/2 + Z1-β}2 x P x (1-P) { δo }

N = počet pacientů na skupinu Z = standardní normální odchylka pro jednostrannou nebo oboustrannou studii, obvykle nastavená na 1,96.

δo = klinicky přijatelný rozdíl v dosažení cílového krevního tlaku bude stanoven na 30 % P = léčebná odpověď nifedipinu vzhledem k hydralazinu v systematickém přehledu = 84 % α = chyba typu I = ≤ 5 % β = chyba typu II = ≤ 10 % (90% síla) N = 2 {1,96 + 1,28} 2 x 0,84 x (1-0,84) { 0,3 } N = 2 (3,24) 2 x 0,84 x 0,16 ( 0,3) N = 2 x 10,82 x 0,1344 N = 2 x 116,64 x 0,1344 N = 31,35 ≈ 31 pacientů na skupinu To bude představovat počet pacientů na skupinu. Dvacet procent z této minimální velikosti vzorku bude přidáno ke korekci jakéhokoli opotřebení, ke kterému může dojít v průběhu studie. Konečná velikost vzorku v každém rameni studie bude nyní 37, zatímco celkový počet bude 74.

Výběr pacientů, podávání léků a postup studie Výběr pacientů Pacienti, kteří mají být zahrnuti do studie, jsou ti, kteří mají v těhotenství těžkou hypertenzi; splňují kritéria pro zařazení a souhlasí s účastí ve studii. U všech pacientů bude získána podrobná anamnéza a provedeno důkladné vyšetření. Budou provedena příslušná vyšetření, která zahrnují krevní skupinu a typ Rhesus, kompletní krevní obraz, jaterní funkční testy, renální funkční testy, koagulační profil a analýzu moči na proteinurii. Účastníci budou randomizováni pomocí počítačem generovaných náhodných čísel statistikem pomocí softwaru Research Randomizer®. Pomocí tohoto softwaru bude náhodně vygenerováno třicet čtyři čísel ze skupiny šedesáti osmi čísel (1-74) a tato čísla budou přiřazena skupině A (nifedipin), zatímco zbývajících třicet čtyři čísel bude automaticky přiřazeno skupině. B (hydralazin).

Tato čísla (1-74) budou napsána na hnědé obálky a do těchto obálek se vloží papír s nápisem „nifedipin“ nebo „hydralazin“ s příslušným lékem a zapečetí se. Všechny obálky budou uloženy ve skříňce, která bude přístupná všem členům výzkumného týmu. Během poradenského sezení budou pacienti seznámeni s tím, co pro ně lék má dělat a jaké jsou možné vedlejší účinky.

Účastníci, kteří splňují kritéria pro zařazení, porozuměli studii a podepsali informovaný souhlas, dostanou pořadová čísla studií a odpovídající očíslovaná neprůhledná zapečetěná obálka bude poté přidělena pacientovi. Konkrétní lék obsažený v této očíslované obálce, odpovídající číslu studie pacienta, bude podán pacientovi.

Podávání léčiv Pacienti ve skupině s nifedipinem (skupina A) studie dostanou perorálně nifedipin 20 mg statim, poté 20 mg po 30 minutách, pokud krevní tlak stále zůstává rovný nebo vyšší než 160/110 mmHg. Dávka 20 mg se bude opakovat každých 30 minut, dokud nebude dosaženo požadovaného TK (140-150 mmHg/90-100 mmHg) nebo dokud nebude podáno pět dávek. Lék bude pacientovi podán ke spolknutí v přítomnosti sestry. Pokud pacient zvrací do 10 minut po podání léku, dávka se bude opakovat. V případech, kdy nifedipin nedokáže kontrolovat B.P., budou podle potřeby podávána jiná antihypertenziva (jako je hydralazin nebo labetalol).

Ti v hydralazinové větvi (skupina B) studie dostanou 10 mg intravenózního hydralazinu, zředěného 10 ml vody na injekci a podávají se po dobu 10 minut. Pokud B.P. zůstává rovna nebo vyšší než 160/110 mmHg 30 minut po podání léku, bude po dobu 10 minut podáván intravenózní hydralazin 10 mg zředěný 10 ml vody na injekci. Toto se bude opakovat každých 30 minut, dokud nebude dosaženo požadovaného B.P. (140-150 mmHg/90-100 mmHg) nebo bylo podáno pět dávek. V případech, kdy krevní tlak zůstává nekontrolovaný, budou podle potřeby podávána jiná antihypertenziva (jako je labetalol nebo nifedipin).

Krevní tlak bude po dobu podávání těchto léků kontrolován každých 5 minut. U lůžka pacientů bude podáván intravenózní Ringerův laktát nebo normální fyziologický roztok, který bude v případě rozvoje hypotenze rychle podán infuzí.

Monitorování pacientů Pacienti budou monitorováni měřením krevního tlaku rtuťovými sfygmomanometry. Tyto sfygmomanometry budou pravidelně kalibrovány, aby byla zajištěna přesnost měření krevního tlaku. Krevní tlak bude měřen vsedě pacientkám, aby se zabránilo vlivu těhotné dělohy na krevní tlak a zajistila se rovnoměrnost. Pro obézní pacienty bude poskytnuta větší manžeta, aby se minimalizovaly chyby. Rychlost vyfukování manžety bude 2-3 mmHg za sekundu a sfygmomanometr bude umístěn na úrovni srdce. Systolický krevní tlak bude odečten v místě, kde je slyšet první Korotkoffův zvuk s očima umístěnými ve stejné úrovni jako bod systolického krevního tlaku; zatímco diastolický krevní tlak bude bodem vymizení Korotkoffova zvuku nebo kde se utlumí v případech, kdy zvuk pokračuje až k nule nebo blízko ní. Oči vyšetřujícího budou umístěny na tuto úroveň, aby bylo možné odečíst diastolický krevní tlak. Tím se zabrání chybám způsobeným paralaxou. Zaokrouhlování čísel se nedoporučuje.

Statistická analýza Data budou shromažďována, tabelována a poté statisticky analyzována pomocí softwaru statistického balíčku pro sociální vědy (SPSS) (IBM) (verze 22, Chicago USA). Spojité proměnné budou prezentovány jako průměr a směrodatná odchylka (průměr ±2SD), zatímco kategorické proměnné budou prezentovány jako čísla a procenta. Chí-kvadrát test (X2) bude použit pro srovnání mezi skupinami kvalitativních proměnných, zatímco normální z-test, poměr šancí a interval spolehlivosti na 95 % budou použity pro srovnání mezi skupinami kvantitativních proměnných. Rozdíl s hodnotou p

Etické aspekty Etické schválení bylo získáno od výboru pro výzkum zdraví a etiky nemocnice. Při navrhování této studie byly vzaty v úvahu následující etické otázky.

Informovaný souhlas: Před náborem do studie bude od každého účastníka získán podepsaný písemný souhlas. Cíle studie, postup a úplné důsledky účasti budou s účastníky prodiskutovány před získáním jejich souhlasu. Účastníci budou seznámeni s tím, že odmítnutí účasti ve studii nebude mít žádné důsledky pro získání adekvátní péče.

Důvěrnost údajů: Veškeré informace, včetně historie, nálezů fyzikálního vyšetření a výsledků získaných od účastníků, budou přísně důvěrné. Účastníci budou mít jistotu, že jejich totožnost bude vyšetřovatelem utajena.

Šíření výsledků studie Výsledky této navrhované studie budou předloženy Výboru pro lidský výzkum a etiku (HREC) – AEFUTHA. Na základě výsledků této studie bude vytvořena disertační práce, která bude předložena West African College of Surgeons Fakulty porodnictví a gynekologie. Nakonec bude publikován v renomovaném mezinárodním lékařském časopise.