Effekten av nifedipin versus hydralazin i behandling av alvorlig hypertensjon under graviditet

Introduksjon Hypertensjon er den vanligste medisinske komplikasjonen ved graviditet. Det er assosiert med høy mortalitet og perinatal dødelighet, spesielt når det er alvorlig. Hypertensive svangerskapsforstyrrelser utgjør en av de fem hovedårsakene til mødresykelighet og -dødelighet i obstetrisk praksis, og står for omtrent 63 000 mødredødsfall over hele verden årlig. Det har blitt bemerket å komplisere ca. 6-12% av svangerskapene; med svangerskapsforgiftning som står for omtrent halvparten av disse tilfellene, mens relativt godartet kronisk hypertensjon og svangerskapshypertensjon utgjør resten. Hypertensjon er definert som systolisk blodtrykk lik eller over 140 mmHg og diastolisk blodtrykk lik eller over 90 mmHg, målt ved to eller flere anledninger, med minst fire til seks timers mellomrom. Det sies å være alvorlig når det systoliske blodtrykket er lik eller større enn 160 mmHg og/eller det diastoliske blodtrykket er lik eller større enn 110 mmHg.

Hypertensjon i svangerskapet er mest bekymringsfull når den er alvorlig på grunn av tilhørende endeorganskade hos mor, med tilhørende morbiditet og mortalitet, samt fosterkomplikasjoner. Endeorganskaden assosiert med alvorlig hypertensjon inkluderer nedsatt nyrefunksjon, hjertesvikt, leverskade, lungeødem og cerebral skade. Selv om noen av disse komplikasjonene til slutt kan føre til pasientens død, er den vanligste dødsårsaken hos pasienter med alvorlig hypertensjon cerebrovaskulær ulykke, som følge av forstyrrelse av cerebral autoreguleringsmekanisme og økt perfusjonstrykk. Det er også økt vaskulær permeabilitet, noe som fører til hemo-konsentrasjon, som disponerer pasienten for cerebral trombose samt vasospasme forbundet med kramper. Andre komplikasjoner inkluderer morkakeavbrudd, prematur fødsel og økt risiko for keisersnitt. For å redusere morskomplikasjoner forbundet med alvorlig hypertensjon i svangerskapet, er det behov for umiddelbar behandling for å senke det alvorlig forhøyede blodtrykket. Men på grunn av at morkaken fungerer som en lavmotstandsshunt uten autoregulering, kan en senking av blodtrykket for raskt eller for langt føre til redusert utero-placental perfusjon, noe som er skadelig for fosteret. Derfor bør reduksjonen i blodtrykk, selv om den er umiddelbar, kontrolleres, med et mål på 140-150 mmHg systolisk og 90-100 mmHg diastolisk. Hovedformålet med denne behandlingen er ikke å endre sykdomsforløpet, men å forhindre hjerneblødning og hypertensiv encefalopati forbundet med et slikt alvorlig forhøyet blodtrykk. Derfor er det første fokuset for behandlingen rettet mot sikkerheten til moren, noe som er nødvendig for å sikre fosterets sikkerhet.

De mest brukte antihypertensiva for kontroll av alvorlig hypertensjon i svangerskapet er nifedipin, labetalol og hydralazin. Nifedipin er en kalsiumkanalblokker som blokkerer L-type kalsiumkanalene i både hjerte- og vaskulære glatte muskelceller, og har dermed negative inotropiske effekter på hjertet og forårsaker vaskulær dilatasjon som resulterer i redusert systemisk vaskulær motstand. Den er tilgjengelig i tablett- og kapselform. Labetalol er en ikke-selektiv α1-, β1- og β2-adrenerge reseptorantagonist. Den virker ved å utvide arterioler, og reduserer derved vaskulær motstand uten å redusere hjertevolumnivået betydelig. Det kan administreres oralt (tablett) eller intravenøst. Hydralazin senker også blodtrykket ved å redusere systemisk vaskulær motstand gjennom direkte dilatasjon av arterioler. Det administreres både intravenøst ​​og oralt. Disse legemidlene har blitt sammenlignet med hverandre i forskjellige randomiserte kontrollerte studier. Selv om det er generelt akseptert at de tre legemidlene er effektive for å kontrollere alvorlig hypertensjon, har forskjellige studier anbefalt labetalol, hydralazin eller nifedipin som førstelinjemiddel; og de andre (etter tilfelle), som alternativer, avhengig av de rådende omstendighetene og hensynet til rettssakene.

Som et resultat av forskjellene i resultatene av randomiserte kontrollerte studier på effekt og sikkerhet ved antihypertensiv bruk under graviditet, er det ingen konsensus om hvilket middel som er det sikreste og mest effektive. En nylig Cochrane-gjennomgang om "legemidler for behandling av svært høyt blodtrykk under graviditet" konkluderte med at inntil bedre bevis var tilgjengelig, bør valget av antihypertensiva avhenge av klinikerens erfaring med det aktuelle stoffet, av hva som var kjent om bivirkninger, samt kvinnenes preferanser. Andre faktorer som bestemmer antihypertensiv valg er tilgjengelighet, kostnad, foster- og mors tilstand ved innleggelse. Dette overlater valget av medikamenter til legens skjønn som er veldig subjektivt. I Nigeria har det ikke vært noen kliniske data som spesifiserer det foretrukne antihypertensive middelet (blant de tre tidligere nevnt) ved behandling av alvorlig hypertensjon under graviditet. Narkotikabruk under slike omstendigheter har generelt vært basert på studier gjort i Amerika og Europa.

Intravenøs hydralazin er det mest brukte antihypertensive legemidlet ved alvorlig hypertensjon på grunn av dets langsiktige etablerte sikkerhet, effekt, tilgjengelighet og kostnadseffektivitet. Imidlertid krever administrasjonen mer ressurser når det gjelder utstyr (dvs. sprøyter og kanyler samt intravenøs kanyle) og personell (som vanligvis administreres av leger eller av og til sykepleiere) enn orale midler. De vanlige bivirkningene, som hodepine, kvalme og oppkast, kan etterligne symptomer på svekket svangerskapsforgiftning og dermed skape forvirring under behandlingen. Mors hypotensjon er også vanlig med parenteral hydralazin, som har vist seg å være assosiert med et overskudd av keisersnitt, morkakeavbrudd og lav Apgar-score (< 7) etter fem minutter sammenlignet med labetalol og nifedipin. I lys av disse begrensningene til hydralazin, er det behov for å finne alternative medikamenter med lik effekt for å kontrollere alvorlig hypertensjon, men med færre bivirkninger. Nifedipin er billig, lett å administrere, allment tilgjengelig og har mindre tendens til å forårsake maternell hypotensjon som resulterer i fosterkompromittering. Som et resultat av disse egenskapene og det særegne i samfunnet vårt når det gjelder tilgjengeligheten av dyktig arbeidskraft, er det nødvendig å vite om det er sammenlignbart med hydralazin når det gjelder effektivitet og sikkerhet, med håp om å anbefale bruk i behandling av alvorlig hypertensjon under svangerskapet i Nigeria.

Begrunnelse Bruken av parenterale midler, som hydralazin for alvorlig hypertensjon under graviditet, krever mer ressurser, overvåking og tilsyn fordi de er hurtigvirkende. og som et resultat har de potensial til å senke BP i løpet av minutter og forårsake maternell hypotensjon og fosterkompromittering. På grunn av den begrensede arbeidskraften og ressursene i Nigeria, vil enhver agent som er billig, effektiv, enkel å administrere uten mye ekspertise og forårsaker færrest bivirkninger, være gunstig for pasienter i slike omgivelser. Nifedipin er et effektivt hurtigvirkende antihypertensivt middel. Den krasjer ikke BP, men kontrollerer den gradvis over en periode. Dens enkelhet stammer fra det faktum at den kommer i tablett- og kapselformer, som enkelt kan administreres uten omfattende opplæring. Disse egenskapene gjør det enkelt å administrere i mange landlige omgivelser som er utbredt i utviklingsland som Nigeria.

Behovet for denne studien stammer fra det faktum at ytterligere studier har blitt anbefalt av studiene gjort på dette emnet som hovedsakelig er i Europa og Amerika. Bruken for kontroll av alvorlig hypertensjon kan være viktig i Nigeria-miljøer, hvis den blir funnet effektiv som hydralazin, på grunn av de nevnte utfordringene.

Forskningsspørsmål

1. Er nifedipin like effektivt som hydralazin for å kontrollere alvorlig hypertensjon under graviditet?
2. Er nifedipin sammenlignbar med hydralazin når det gjelder å opprettholde blodtrykkskontroll?
3. Er nifedipin sammenlignbar med hydralazin i foster- og morsbivirkninger? Målet med studien Målet med studien er å sammenligne effekten av oral nifedipin med intravenøs (I.V.) hydralazin for å kontrollere alvorlig hypertensjon i svangerskapet.

Mål for studien

Målene for denne studien er som følger:

1. For å bestemme effekten av oral nifedipin i behandlingen av alvorlig hypertensjon i svangerskapet når det gjelder reduksjon i BP under 160 mmHg systolisk og 110 mmHg diastolisk
2. For å bestemme effekten av I.V. hydralazin i behandling av alvorlig hypertensjon i svangerskapet når det gjelder reduksjon i BP under 160 mmHg systolisk og 110 mmHg diastolisk
3. For å sammenligne effekten av oral nifedipin med den av intravenøs hydralazin når det gjelder reduksjon av blodtrykk under 160 mmHg systolisk og 110 mmHg diastolisk og opprettholdelse av blodtrykkskontroll
4. For å sammenligne risikoen for maternell hypotensjon ved bruk av nifedipin sammenlignet med hydralazin
5. For å sammenligne neonatale bivirkninger etter administrering av nifedipin med bivirkningene av hydralazin ved bruk av APGAR-skåre ved 1. og 5. minutt etter fødsel. Materialer og metode Studiedesign Dette vil være en åpen randomisert, kontrollert studie av nifedipin versus hydralazin for kontroll av alvorlig hypertensjon i svangerskapet. Federal Teaching Hospital, Abakaliki, Ebonyi State. Nifedipin 20 mg tablett vil bli brukt og sammenlignet med 10 mg intravenøs hydralazin. Ekvivalensstudiedesign vil bli brukt.

Studiebakgrunn Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki (AEFUTHA), hvor denne studien skal utføres, er det eneste tertiære sykehuset i delstaten Ebonyi, Nigeria. Det ligger i sentrum av Abakaliki, hovedstaden i delstaten Ebonyi. Staten, som ligger i den sørøstlige delen av Nigeria, ble opprettet 1. oktober 1996 og har 13 lokale myndighetsområder; med Abakaliki, delstatshovedstaden som den eneste urbane bosetningen i staten. Staten har en befolkning på rundt 2,1 millioner mennesker, basert på den nasjonale folketellingen i 2006.

Avdeling for obstetrikk og gynekologi, AEFUTHA, er en av de kliniske avdelingene på sykehuset. Det fungerer som et viktig henvisningssenter for andre sykehus i Ebonyi og nabostatene Enugu, Benue og Cross River. Det er 52 obstetriske sengeplasser inkludert svangerskaps- og postnatale avdelinger. Avdelingen har fem team som er delt inn i to enheter hver. Hver enhet er bemannet med minst to konsulenter. Fastboende leger fordeles for å dekke alle enhetene. Avdelingen driver svangerskapsklinikker som ledes av konsulentene og fastlegene, assistert av jordmødre og annet helsepersonell. Svangerskapsklienter bestilles daglig hver ukedag og får tildelt konsulenter i henhold til enhetene/teamene som driver svangerskapsklinikken hver dag. Gjennomsnittlig prenatal booking er om lag 4200 klienter per år, mens det totale prenatal klinikkoppmøte i gjennomsnitt er 21000 per år, med en gjennomsnittlig årlig leveringsrate på 2900. Avdelingen har etablert protokoller for behandling av konkrete saker som er i samsvar med internasjonal beste praksis, og som vises på fødselsavdelingen, svangerskapsavdelingen og akuttmottaket på sykehuset. Disse protokollene fungerer som guider, da pasientbehandlingen fortsatt er individualisert.

Gravide kvinner med alvorlig hypertensjon i svangerskapet legges vanligvis inn på noen av de nevnte avdelingene, avhengig av den kliniske tilstanden ved presentasjonen. For pasienter med alvorlig svangerskapsforgiftning er avdelingsprotokollen å stabilisere pasienten og levere gjennom den raskeste ruten etter stabilisering, mens de med kronisk hypertensjon og svangerskapshypertensjon kan tillates forlenget svangerskap så langt blodtrykket er under kontroll; og andre kliniske og laboratorieparametre er tilfredsstillende. Blodtrykkskontroll ved alvorlig hypertensjon er et av hovedpunktene i stabilisering; og dette gjøres vanligvis med intravenøs hydralazin, eller noen ganger med intravenøs labetalol. Hydralazin gis vanligvis intravenøst ​​som 5-10 mg, fortynnet i 10 ml vanlig saltvann og gitt over 10 minutter. Blodtrykket kontrolleres hvert 5. minutt, med målblodtrykk på 140-150 mmHg systolisk og 90-100 mmHg diastolisk. Overdreven senking av BP unngås for å forhindre fosterkompromittering. Etter dette opprettholdes blodtrykket vanligvis med orale medisiner som inkluderer nifedipin og α-metyldopa, brukt enkeltvis eller i kombinasjon, i de fleste tilfeller. Labetalol-tabletter kan tilsettes i tilfeller hvor blodtrykkskontroll blir vanskelig. Pasienter behandles vanligvis i samarbeid med kardiologene, som kan modifisere legemidlene når behovet oppstår.

Fra den foreløpige rapporten fra upublisert årlig avdelingsrevisjon ble 175 gravide kvinner innlagt og behandlet for alvorlig hypertensjon i svangerskapet i 2016 av 2 910 fødsler.

Studiepopulasjon Deltakere som skal inkluderes i denne studien vil være pasienter med alvorlig hypertensjon i svangerskapet innlagt og behandlet ved Federal Teaching Hospital, Abakaliki som oppfyller inklusjonskriteriene og samtykker til å delta i studien.

Bestemmelse av prøvestørrelse Minimum prøvestørrelse vil bli bestemt ved å bruke statistisk formel for ekvivalensstudiedesign N = 2 x {Z1-α/2 + Z1-β}2 x P x (1-P) { δo }

N = antall pasienter per gruppe Z = standard normalavvik for en en- eller tosidig studie, vanligvis satt til 1,96.

δo = klinisk akseptabel forskjell i oppnåelse av målblodtrykk vil bli satt til 30 % P = behandlingsrespons av nifedipin i forhold til hydralazin i en systematisk oversikt = 84 % α = type I feil = ≤5 % β = type II feil =≤ 10 % (90 % effekt) N = 2 {1,96 + 1,28}2 x 0,84 x (1-0,84) { 0,3} N = 2 (3,24)2 x 0,84 x 0,16 (0,3) N = 2 x 10,82 x 0,1344 N = 2 x 116,64 x 0,1344 N = 31,35 ≈ 31 pasienter per gruppe Dette vil representere antall pasienter per gruppe. Tjue prosent av denne minste prøvestørrelsen vil bli lagt til for å korrigere for eventuell slitasje som kan oppstå i løpet av studien. Den endelige prøvestørrelsen på hver arm av studien vil nå være 37 mens totalen vil være 74.

Pasientvalg, medikamentadministrasjon og studieprosedyre Pasientvalg Pasienter som skal inkluderes i studien er de som har alvorlig hypertensjon i svangerskapet; oppfylle inklusjonskriteriene og samtykke til å delta i studien. Detaljert anamnese vil bli innhentet og grundig undersøkelse vil bli utført på alle pasienter. Relevante undersøkelser, som inkluderer blodgruppe og Rhesus-type, fullstendig blodtelling, leverfunksjonsprøver, nyrefunksjonsprøver, koagulasjonsprofil og urinanalyse for proteinuri, vil bli utført. Deltakerne vil bli randomisert ved hjelp av datamaskingenererte tilfeldige tall, av en statistiker, ved hjelp av programvaren Research Randomizer®. Ved å bruke denne programvaren vil trettifire tall bli tilfeldig generert fra en pool med sekstiåtte tall (1-74), og disse tallene vil bli tildelt gruppe A (nifedipin) mens de resterende trettifire tallene automatisk vil bli tildelt gruppe B (hydralazin).

Disse tallene (1-74) vil bli skrevet på brune konvolutter og et stykke papir med inskripsjonen 'nifedipin' eller 'hydralazine' vil bli lagt, med det respektive stoffet tilsvarende, i disse konvoluttene og forseglet. Alle konvoluttene vil bli oppbevart i et skap som vil gjøres tilgjengelig for alle medlemmene i forskerteamet. I løpet av veiledningen vil pasientene få vite hva stoffet er ment å gjøre for dem og mulige bivirkninger.

Deltakere som oppfyller inklusjonskriteriene, etter å ha forstått studien og signert skjemaet for informert samtykke, vil bli gitt sekvensielle studienumre og den tilsvarende nummererte ugjennomsiktige forseglede konvolutten vil deretter bli tildelt pasienten. Det spesielle medikamentet i denne nummererte konvolutten, som tilsvarer pasientens studienummer, vil bli gitt til pasienten.

Legemiddeladministrasjon Pasienter på nifedipinarm (gruppe A) i studien vil få oral nifedipin 20 mg statim, deretter 20 mg etter 30 minutter hvis blodtrykket fortsatt er lik eller over 160/110 mmHg. Dosen på 20 mg vil bli gjentatt hvert 30. minutt til ønsket blodtrykk (140-150 mmHg/90-100 mmHg) er nådd eller fem doser er gitt. Legemidlet vil bli gitt til pasienten for å svelge i nærvær av en sykepleier. Hvis en pasient kaster opp innen 10 minutter etter administrering av legemidlet, vil dosen bli gjentatt. I tilfeller hvor nifedipin ikke klarer å kontrollere BP, vil andre antihypertensive legemidler (som hydralazin eller labetalol) administreres etter behov.

De på hydralazinarm (gruppe B) av studien vil få 10 mg intravenøst ​​hydralazin, fortynnet 10 ml vann til injeksjon og gitt over 10 minutter. Hvis B.P. forblir lik eller over 160/110 mmHg 30 minutter etter administrering av legemidlet, vil intravenøs hydralazin 10 mg, fortynnet med 10 ml vann til injeksjon, administreres over 10 minutter. Dette gjentas hvert 30. minutt til ønsket B.P. (140-150 mmHg/90-100 mmHg) nås eller fem doser er gitt. I tilfeller hvor blodtrykket forblir ukontrollert, vil andre antihypertensiva (som labetalol eller nifedipin) administreres etter behov.

Blodtrykket vil bli kontrollert hvert 5. minutt under administreringsperioden for disse legemidlene. Intravenøs Ringers laktat eller normal saltvann vil bli gitt ved sengen til pasientene, som vil bli raskt infundert i tilfelle hypotensjon utvikler seg.

Overvåking av pasienter Pasienter vil bli overvåket ved å måle blodtrykket med kvikksølvsfygmomanometer. Disse blodtrykksmålerne vil bli kalibrert regelmessig for å sikre nøyaktige blodtrykksmålinger. Blodtrykket vil bli tatt med pasientene sittende for å forhindre effekten av den gravide livmoren på blodtrykket og sikre ensartethet. Større mansjett vil bli gitt for overvektige pasienter for å minimere feil. Hastigheten for deflasjon av mansjetten vil være på 2-3 mmHg per sekund, og blodtrykksmåleren vil bli plassert på nivå med hjertet. Det systoliske blodtrykket vil bli lest på punktet der den første Korotkoff-lyden høres med øynene plassert på samme nivå som punktet for systolisk blodtrykk; mens det diastoliske blodtrykket vil være punktet hvor Korotkoff-lyden forsvinner eller hvor den blir dempet i tilfeller der lyden fortsetter til eller nær nullmerket. Undersøkerens øyne vil bli plassert på dette nivået for å lese det diastoliske blodtrykket. Dette for å unngå feil på grunn av parallakse. Avrunding av tall vil frarådes.

Statistisk analyse Data vil bli samlet, tabellert og deretter statistisk analysert ved hjelp av programvaren Statistical Package for Social Sciences (SPSS) (IBM) (versjon 22, Chicago USA). Kontinuerlige variabler vil bli presentert som gjennomsnitt og standardavvik (gjennomsnitt ±2SD), mens kategoriske variabler vil presenteres som tall og prosenter. Kikvadrattest (X2) vil bli brukt for sammenligning mellom grupper av kvalitative variabler mens normal z-test, oddsratio og konfidensintervall på 95 % vil bli brukt for sammenligning mellom grupper av kvantitative variabler. En forskjell med en p-verdi

Etiske vurderinger Etisk godkjenning er innhentet fra Helseforsknings- og etikkkomiteen ved sykehuset. Ved utformingen av denne studien ble følgende etiske problemstillinger tatt i betraktning.

Informert samtykke: Et signert-skriftlig samtykke vil bli innhentet fra hver deltaker før rekruttering til studien. Studiemålene, prosedyren og de fullstendige implikasjonene av deltakelse vil bli diskutert med deltakerne før deres samtykke innhentes. Deltakerne vil få forståelse for at avvisning av deltakelse i studien ikke vil ha noen konsekvenser for at hun får tilstrekkelig omsorg.

Konfidensialitet av data: All informasjon, inkludert historie, fysiske undersøkelsesfunn og resultater innhentet fra deltakerne skal holdes strengt konfidensielt. Deltakerne vil være forsikret om at deres identitet vil bli holdt fortrolig av etterforskeren.

Formidling av resultater fra studie Resultatene fra denne foreslåtte studien vil bli sendt til Human Research and Ethics Committee (HREC) - AEFUTHA. En avhandling vil bli laget fra funnene fra denne studien og sendt til West African College of Surgeons, Fakultet for obstetrikk og gynekologi. Til slutt vil den bli publisert i et anerkjent internasjonalt medisinsk tidsskrift.