がん患者に対する伝統的な漢方薬のイムノアッセイと規制

漢方薬 (TCM) と樹状細胞 (DC) の活性化/成熟 がん免疫療法を成功させるための重要なアプローチの 1 つは、樹状細胞 (DC) による特異的な T 細胞応答の生成です。 DC は、ナイーブ T 細胞にとって最も強力な抗原提示細胞です。これは、MHC および共刺激分子の発現が高いためです。 DC はいくつかのサブセットで構成されており、病原体、ワクチン、および自己組織に由来する抗原の提示における DC の役割が解明され始めています。 末梢に存在する未熟DC（iDC）は、Toll様受容体（TLR）を介したさまざまな刺激により、抗原をエンドサイトーシスし、成熟DC（mDC）になる高い能力を持っています。 ただし、iDC は免疫寛容を促進し、完全に mDC は免疫応答を促進できます。 これまで、TCM が DC の活性化状態を促進し、共刺激分子、MHC クラス II、およびいくつかのサイトカインの発現増加を特徴とする TLR を介して免疫応答を促進できることを実証した研究がいくつかあります。 Ganoderma lucidum と Cordyceps sinensis は、アジア諸国で人間の健康に有益な効果をもたらすために広く使用されています。 霊芝多糖類は、DCの成熟を誘導し、特定のCTLの細胞毒性を促進することが報告されています。 さらに、Ganoderma lucidum 多糖類は、TLR-4 シグナル伝達経路を介して DC 活性化マーカーの産生とサイトカインの発現を誘導することができました。 ただし、TLR アゴニストとして作用する TCM に関するこの特性は、ワクチン生成における安全で効果的なアジュバントの開発に適用できます。

伝統的な中国医学 (TCM) と T 細胞の活性化 T 細胞は、適応免疫応答の主要な調節因子です。 適切な T 細胞応答は、ホストが十分な適応免疫を調整するために不可欠です。 古典的に、TH1/TH2 仮説は、特に感染症やアレルギー疾患を理解する上で、免疫学のコミュニティに役立ってきました。 制御性 T 細胞 (Treg) は、エフェクター T 細胞免疫を調節する抑制性 T 細胞です。 それにもかかわらず、臓器特異的自己免疫疾患の研究に関しては、このモデルがすべてのシステムに適合するわけではありません。 しかし、多くの複雑な病理学的状況は、TH1 細胞と TH2 細胞のパラダイムでは単純に説明できないこともますます明らかになっています。 近年、これらの問題を解決しようとする努力の結果、TH17 細胞が発見されました。

T 細胞免疫は、抗腫瘍免疫にとって極めて重要です。 免疫応答と疾患におけるそれらの重要性を考えると、T 細胞免疫の調節を理解することが重要です。 免疫系では、免疫細胞の異なる系統は、従来、細胞表面上の分化マーカーのクラスターの形態および発現によって区別されていました。 IL-2 と IFN-r を作る TH1 細胞は遅延型過敏症反応に重要ですが、IL-4 を作る TH2 細胞は IgE 産生とアレルギー反応を促進します。 主に異なる転写プログラムの誘導による TH1 細胞と TH2 細胞の分化。 IFN-r によるシグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子 1 (STAT1) の活性化と、IL-12 による STAT4 の活性化は、TH1 プログラミングの T-bet の発現を促進します。 一方、IL-4 による STAT6 の活性化は、TH2 細胞における GATA3 発現を促進します。 TH1/TH2 仮説の修正は、発見と IL-23 および IL-17 まで提案されました。 TH17 細胞は、CD4+ T 細胞を介した適応免疫において重要な役割を果たす、独特の T ヘルパー細胞集団です。 TH17 経路への取り組みには、in vitro 培養中に IL-6 と TGF-α の両方が存在する必要があります。 これらの細胞は、古典的な TH1 および TH2 細胞とは異なり、IFN-r または IL-4 を産生しませんが、一方で IL-23 受容体と IL-21、IL-22、および IL-17F を発現します。 ROR-rt 、ROR-rt もTH17細胞で高度に発現しており、TGF-αおよびIL-6によって誘導されます。 私たちの以前の研究では、TH17 を介した自己免疫における STAT3 の in vivo 要件が初めて示されました。 さらに研究者らは、STAT3 が内因性 TH17 細胞の維持に必要であることを発見しました。 より最近の報告では、研究者らは、CD4 T 細胞の TH17 と同様に、CD8 T 細胞が in vitro および in vitro で IL-17 産生に偏っている可能性があることも発見しました。

漢方薬による T 細胞免疫の操作は、有望な分野です。 多くのハーブが T 細胞の活性化を調節することが報告されています。 Salvia miltiorrhiza Bunge 由来のタンシンラクトン A は、フィトヘマグルチニン活性化末梢血単核細胞における MAPK 活性化の減少を通じて、IL-2 および IFN-γ 遺伝子発現を有意に減少させました。 ペリプロコシド E (PSE) は、ERK の活性化を阻害することにより、抗 CD3 誘導初代 T 細胞増殖、IL-2R (CD25) 発現の活性化、転写レベルでの IFN-γ および IL-2 産生を用量依存的に阻害することが示されました。とJNK。 さらに、クラリノールは、CHB 患者の末梢血 HBV 特異的 CTL 表面 PD-1 発現をダウンレギュレートすることにより、HBV 特異的 CTL のレベルを増加させることが報告されました。

これらはすべて、漢方薬またはサイトカインによる樹状細胞および T 細胞免疫の調節が、免疫を調節するための適切な介入である可能性があるという研究者の仮説を支持します。たとえば、癌に対する抗腫瘍免疫を促進するためです。 提案された研究が成功裡に完了することは、漢方薬による抗がん免疫療法の将来の発展を強力にサポートすることになるでしょう。

免疫を調節するための薬理学的アプローチとしての伝統的な漢方薬 がん免疫療法、アレルギー、自己免疫疾患は、台湾やその他の近代的な国々における死と経済的負担の原因となる慢性疾患の 1 つです。 関節リウマチ (RA)、SLE、多発性硬化症、強直性脊椎炎、血管炎、乾癬、シェーグレン症候群などの疾患は、生涯にわたる不快感だけでなく患者の障害を引き起こす一般的な自己免疫疾患です。 がん免疫療法は有望です。 自己免疫疾患と治療が困難なアレルギーの多くは、現在、IL-17 を介した病状に関連していることがわかっています。 しかし、現在の治療法は限られています。 最近、腫瘍壊死因子 (TNF; 可溶性炎症性サイトカイン) を妨害するバイオ医薬品であるエタネルセプト (商品名エンブレル) などの標的療法が、いくつかの自己免疫疾患を治療するために開発されました。 しかし、ＴＮＦの阻害は、炎症性疾患の治療を大幅に進歩させた。 TNF と IL-17 は機能を共有しているため、診療所で IL-17 阻害剤を試験する根拠は、多くの場合、TNF 阻害剤に反応しない患者は IL-17 に起因する疾患である可能性があるという概念に基づいています。 関節リウマチや多発性硬化症などの自己免疫疾患は、生涯にわたる不快感だけでなく、患者の障害にもつながる一般的な自己免疫疾患です。 これらの自己免疫疾患の現在の治療法は、鎮痛、抗炎症薬、ステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARD)、および免疫抑制剤に限定されています。 マウスモデルとヒトでの最近の研究により、炎症と自己免疫の病因、および特定の病原体に対する宿主防御におけるIL-17およびTH17細胞の重要な役割が特定されました。

一方、中国のハーブを使用して CD4 TH17 免疫を調節する研究がいくつかあります。 ベルベリンなどの中国のハーブから抽出された化合物は、EAEモデルでTH17を阻害する強力な有効性を示しました。 トリプトリドは、CD4 TH17 細胞の阻害により、関節リウマチのモデルであるコラーゲン誘発性関節炎 (CIA) も阻害しました。 ペリプロコシド A は、IL-17 産生を抑制することで EAE を改善し、in vitro で Th17 細胞の分化を阻害することがわかりました。 エリカリキシン B は、Janus Kinase/Signal Transducer および Activator Of Transcription および Nuclear factor-kappaB シグナル伝達経路を標的とすることにより、TH17 および EAE を阻害するのに有効であることが判明しました。 Qingkailing 注射などの TCM フォーミュラは、ラットの実験的自己免疫性ぶどう膜炎 (EAU) を改善することがわかっています。 Qingkailing注射は、ラットの自己免疫ブドウ膜炎を緩和し、Th1およびTh17エフェクター細胞への分化と関連するサイトカイン分泌を阻害します。 Daphneodora var.からの純粋な化合物。 marginata (D. marginata) も TH17 を阻害することがわかったため、CIA モデルで阻害効果を示します。

Science and Nature Chemical Biology に掲載された画期的な研究の 1 つは、何千年もの間マラリアの治療に使用されてきた伝統的な中国のハーブアジサイの根 (Dichroa febrifuga) の活性成分であるハロフジノンの例です。 マサチューセッツ州ボストンのハーバード大学医学部病理学科および免疫疾患研究所の Mark Sundrud 博士が率いる共同研究チームは、ハロフジノンが実験的自己免疫性脳脊髄炎 (EAE) マウスおよび TH17 の進行を止めたことを報告しました。 重要なことに、自己免疫疾患の他の治療法とは異なり、ハロフジノンは他の免疫系を抑制するという望ましくない影響を与えません.

研究者らは、PD-1/PD-L1、IL-17 の調節だけでなく、樹状細胞および T 細胞活性化の検出についても漢方薬をスクリーニングするためのいくつかのプラットフォームを確立しました (免疫原試験パネル)。

仮説は、伝統的な漢方薬による樹状細胞と T 細胞の調節が、がん、アレルギー、自己免疫疾患などの免疫疾患の一部を治療するための適用可能な介入である可能性があるというものです。 ニッチに適合し、免疫細胞とその経路に対する漢方薬の機能とメカニズムを理解できる研究は、幅広い臨床的および免疫学的意義を持つでしょう。 提案された研究が成功裡に完了することは、免疫疾患の患者を治療するための伝統的な漢方薬の臨床試験に強力なサポートを提供します。