Immunomääritys ja perinteisen kiinalaisen lääketieteen sääntely syöpäpotilaille

Perinteinen kiinalainen lääketiede (TCM) ja dendriittisolujen (DC:t) aktivointi/kypsyminen Yksi tärkeimmistä lähestymistavoista onnistuneeseen syövän immuunihoitoon on spesifisten T-soluvasteiden tuottaminen dendriittisoluilla (DC:t). DC:t ovat tehokkaimpia antigeeniä esitteleviä soluja naiiveille T-soluille, koska niillä on korkea MHC:n ja kostimuloivien molekyylien ilmentyminen. DC:t käsittävät useita alaryhmiä, ja niiden roolit patogeeneistä, rokotteista ja omakudoksista peräisin olevien antigeenien esittelyssä alkavat nyt selkiytyä. Perifeerillä sijaitsevilla epäkypsillä DC:illä (iDC:illä) on korkea kyky endosytoosia antigeenejä ja tulla kypsiksi DC:iksi (mDC:iksi) useiden eri ärsykkeiden vaikutuksesta Toll-like reseptorien (TLR:ien) kautta. Kuitenkin iDC:t helpottavat immuunitoleranssia ja täysin mDC:t voivat edistää immuunivasteita. Tähän mennessä jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että TCM voisi edistää DC:n aktivaatiostatusta tehostaakseen immuunivasteita TLR:n kautta, joille on ominaista kostimuloivien molekyylien, MHC-luokan II ja useiden sytokiinien lisääntynyt ilmentyminen. Ganoderma lucidumia ja Cordyceps sinensistä on käytetty laajalti Aasian maissa, jotta niillä on myönteisiä vaikutuksia ihmisten terveyteen. Ganoderma lucidum -polysakkaridien on raportoitu indusoivan DC:iden kypsymistä ja edistävän spesifisten CTL-solujen sytotoksisuutta. Lisäksi Ganoderma lucidum -polysakkaridit pystyivät indusoimaan DC-aktivaatiomarkkerien tuotantoa ja sytokiinien ilmentymistä TLR-4-signalointireitin kautta. Tämä TCM:n hahmo toimi kuitenkin niin kuin TLR-agonistit voisivat soveltaa turvallisen ja tehokkaan adjuvantin kehittämiseen rokotteen luomisessa.

Perinteinen kiinalainen lääketiede (TCM) ja T-soluaktivaatio T-solut ovat adaptiivisten immuunivasteiden pääsäätelijät. Oikeat T-soluvasteet ovat välttämättömiä isännille riittävän adaptiivisen immuniteetin järjestämiseksi. Klassisesti TH1/TH2-hypoteesi on palvellut immunologiayhteisöä hyvin erityisesti tartunta- ja allergiasairauksien ymmärtämisessä. Säätelevät T-solut (Treg) ovat suppressoivia T-soluja, jotka säätelevät efektori-T-soluimmuniteettia. Tämä malliannos ei kuitenkaan sovi kaikkiin järjestelmiin, kun on kyse elinspesifisten autoimmuunisairauksien tutkimuksesta. Yhä selvemmäksi on kuitenkin käynyt, että monia monimutkaisia ​​patologisia tilanteita ei voida yksinkertaisesti selittää TH1-solu- ja TH2-soluparadigmalla. Viime vuosien ponnistelut näiden ongelmien ratkaisemiseksi ovat johtaneet TH17-solujen löytämiseen.

T-soluimmuniteetti on ratkaisevan tärkeä kasvainten vastaiselle immuniteetille. Koska ne ovat tärkeitä immuunivasteissa ja sairauksissa, on tärkeää ymmärtää T-soluimmuniteetin säätely. Immuunijärjestelmässä immuunisolujen eri linjat erotettiin tavanomaisesti morfologian ja solun pinnalla olevien erilaistumismarkkereiden klusterin ilmentymisen perusteella. TH1-solut, jotka tuottavat IL-2:ta ja IFN-r:ää, ovat tärkeitä viivästyneen tyypin yliherkkyysreaktioissa, kun taas IL-4:ää valmistavat TH2-solut edistävät IgE-tuotantoa ja allergisia reaktioita. TH1- ja TH2-solujen erilaistuminen pääasiassa erillisten transkriptio-ohjelmien induktion kautta. Signaalimuuntimien ja transkription 1 aktivaattorien (STAT1) aktivointi IFN-r:n ja STAT4:n toimesta IL-12:lla ajaa T-vedon ilmaisun TH1-ohjelmointia varten. Toisaalta STAT6:n aktivointi IL-4:llä edistää GATA3:n ilmentymistä TH2-soluissa. TH1/TH2-hypoteesin tarkistusta ehdotettiin löytöihin asti sekä IL-23:a ja IL-17:ää. TH17-solu on erillinen T-auttajasolupopulaatio, jolla on ratkaiseva rooli CD4+-T-soluvälitteisessä adaptiivisessa immuniteetissa. Sitoutuminen TH17-reittiin edellyttää sekä IL-6:n että TGF-a:n läsnäoloa in vitro -viljelyn aikana. Nämä solut, jotka eroavat klassisista TH1- ja TH2-soluista, eivät tuota IFN-r:ää tai IL-4:ää, mutta toisaalta ilmentävät IL-23-reseptoria ja IL-21-, IL-22- ja IL-17F-soluja. ROR-rt, ROR-rt ilmentyvät myös voimakkaasti TH17-soluissa ja ne voivat indusoitua TGF-a:lla ja IL-6:lla. Aiemmat tutkimuksemme osoittivat ensimmäistä kertaa in vivo -tarpeen STAT3:lle TH17-välitteisessä autoimmuniteetissa. Lisäksi tutkijat havaitsivat, että STAT3:a tarvitaan endogeenisten TH17-solujen ylläpitämiseen. Tuoreemmassa raportissa tutkijat havaitsivat myös, että CD8 T-solut, kuten niiden CD4-vastineet TH17, voivat olla vinossa kohti IL-17:n tuotantoa in vitro ja in vitro.

T-soluimmuniteetin manipulointi kiinalaisilla yrteillä on lupaava ala tutkittavaksi. Monien yrttien on raportoitu säätelevän T-solujen aktivaatiota. Salvia miltiorrhiza Bungesta peräisin oleva tanshinlaktoni A vähensi merkittävästi IL-2- ja IFN-y-geenin ilmentymistä vähentämällä MAPK-aktivaatiota fytohemagglutiniinilla aktivoiduissa perifeerisen veren mononukleaarisoluissa. Periplokosidi E:n (PSE) osoitettiin annosriippuvaisesti estävän anti-CD3:n aiheuttamaa primaarista T-solujen lisääntymistä, IL-2R:n (CD25) ilmentymisen aktivaatiota ja IFN-y:n ja IL-2:n tuotantoa transkription tasolla estämällä ERK:n aktivaatiota. ja JNK. Lisäksi kurarinolin raportoitiin lisäävän HBV-spesifisten CTL-solujen tasoa vähentämällä ääreisveren HBV-spesifistä CTL-pinnan PD-1-ilmentymistä CHB-potilailla.

Kaikki nämä tukevat tutkijoiden hypoteesia, että dendriittisolu- ja T-soluimmuniteetin moduloiminen kiinalaisilla yrteillä tai sytokiineilla voi olla soveltuva interventio immuniteetin moduloimiseksi, esimerkiksi edistämään kasvainten vastaista immuniteettia syöpää vastaan. Ehdotettujen tutkimusten onnistunut loppuun saattaminen antaa vahvan tuen syövän vastaisen immunoterapian tulevalle kehitykselle kiinalaisilla yrteillä.

Perinteiset kiinalaiset yrtit farmakologisena lähestymistavana immuniteetin säätelyyn Syövän immunoterapia, allergiat ja autoimmuunisairaudet ovat kroonisia sairauksia, jotka aiheuttavat kuoleman ja taloudellisia rasitteita Taiwanissa ja muissa nykyaikaisissa maissa. Sellaiset sairaudet kuin nivelreuma (RA), SLE, multippeliskleroosi, selkärankareuma, vaskuliitti, psoriaasi ja Sjogrenin oireyhtymä ovat yleisiä autoimmuunisairauksia, jotka eivät aiheuta vain elinikäistä epämukavuutta, vaan myös vammoja potilaille. Syövän immunoterapia on lupaava. Monien autoimmuunisairauksien ja vaikeasti hoidettavien allergioiden on nyt havaittu liittyvän IL-17-välitteiseen patologiaan. Nykyinen hoito on kuitenkin rajallista. Viime aikoina on kehitetty kohdennettua hoitoa, kuten Etanercept (kauppanimi Enbrel), biofarmaseuttinen lääke, joka häiritsee tuumorinekroositekijää (TNF; liukoinen tulehduksellinen sytokiini), joidenkin autoimmuunisairauksien hoitoon. TNF:n estäminen on kuitenkin merkittävästi edistänyt tulehdussairauksien hoitoa. Koska TNF:llä ja IL-17:llä on yhteiset toiminnot, perustelut IL-17-estäjien testaamiseksi klinikalla perustuvat usein siihen käsitykseen, että potilailla, jotka eivät reagoi TNF-estäjiin, voi olla IL-17:stä johtuva sairaus. Autoimmuunisairaudet, kuten nivelreuma ja multippeliskleroosi, ovat yleisiä autoimmuunisairauksia, jotka eivät aiheuta vain elinikäistä epämukavuutta, vaan myös vammoja potilaille. Näiden autoimmuunisairauksien nykyinen hoito rajoittuu analgesiin, tulehduskipulääkkeisiin, steroideihin, sairautta modifioiviin reumalääkkeisiin (DMARD) ja immunosuppressantteihin. Viimeaikaiset tutkimukset hiirimalleilla ja ihmisillä ovat tunnistaneet IL-17- ja TH17-solujen keskeisen roolin tulehduksen ja autoimmuniteetin patogeneesissä sekä isännän puolustuksessa tiettyjä patogeenejä vastaan.

Samaan aikaan on joitakin tutkimuksia, joissa on käytetty kiinalaisia ​​yrttejä CD4 TH17 -immuniteetin muokkaamiseen. Kiinalaisista yrteistä, kuten berberiinistä, uutettu yhdiste osoitti tehokasta TH17:n estämistä EAE-mallissa. Triptolidi esti myös kollageenin aiheuttamaa niveltulehdusta (CIA), joka on nivelreuman malli, estämällä CD4 TH17 -soluja. Periplokosidi A:n havaittiin parantavan EAE:tä suppressoimalla IL-17:n tuotantoa ja inhiboivan Th17-solujen erilaistumista in vitro. Eriokalyksiini B:n havaittiin myös olevan tehokas estämään TH17:ää ja EAE:tä kohdistumalla Janus-kinaasi/signaalimuuntimeen ja transkription aktivaattoriin sekä ydintekijä-kappaB-signalointireitteihin. TCM-valmisteen, kuten Qingkailing-injektion, havaittiin parantavan rotan kokeellista autoimmuuniuveiittia (EAU). Qingkailing-injektio voi lievittää rottien autoimmuuniuveiittia, estää erilaistumista Th1- ja Th17-efektorisoluiksi ja asiaankuuluvien sytokiinien erittymistä. Puhdas yhdiste Daphne odora var. marginatan (D. marginata) havaittiin myös inhiboivan TH17:ää ja siten osoittavan estäviä vaikutuksia CIA-mallissa.

Yksi Science and Nature Chemical Biology -lehdessä julkaistuista maamerkkitutkimuksista on esimerkki halofuginonista, joka on perinteisen kiinalaisen hortensiajuuren (Dichroa febrifuga) aktiivinen komponentti, jota on käytetty malarian hoitoon tuhansia vuosia. Tohtori Mark Sundrudin johtama tutkimusryhmä Patologian laitoksesta, Harvard Medical Schoolista ja Immune Disease Institutesta, Bostonista, MA, on raportoinut, että halofuginoni pysäytti kokeellisen autoimmuunisen enkefalomyeliitti (EAE) -hiirten ja TH17:n etenemisen. Tärkeää on, että toisin kuin muut autoimmuunisairauksien hoidot, halofuginonilla ei ole ei-toivottua vaikutusta, joka tukahduttaa toisen immuunijärjestelmän.

Tutkijat ovat perustaneet joitakin alustoja kiinalaisten yrttien seulomiseen, ei vain PD-1/PD-L1:n, IL-17:n moduloimiseksi, vaan myös dendriittisolujen ja T-solujen aktivoitumisen havaitsemiseksi (immunogeenitestipaneeli).

Hypoteesi on, että dendriittisolujen ja T-solujen modulointi perinteisellä kiinalaisella lääketieteellä voi olla soveltuva interventio joidenkin immunologisten sairauksien, kuten syövän, allergian ja autoimmuunisairauksien, hoitoon. Tutkimuksilla, jotka sopivat markkinarakoon ja jotka ymmärtävät kiinalaisten yrttien toimintaa ja mekanismia immuunisoluissa ja niiden reitillä, on laaja kliininen ja immunologinen merkitys. Ehdotettujen tutkimusten onnistunut loppuun saattaminen antaa vahvan tuen perinteisen kiinalaisen lääketieteen kliiniselle tutkimukselle immunologisista sairauksista kärsivien potilaiden hoitoon.