Immunoassay og regulering af traditionel kinesisk medicin på kræftpatienter

Traditionel kinesisk medicin (TCM) og dendritiske celler (DC'er) aktivering/modning En af de vigtige tilgange til vellykket cancerimmunterapi er generering af specifikke T-celleresponser af dendritiske celler (DC'er). DC'er er de mest potente antigen-præsenterende celler for naive T-celler på grund af deres høje ekspression af MHC og co-stimulerende molekyler. DC'er omfatter flere undergrupper, og deres roller i præsentationen af ​​antigener afledt af patogener, vacciner og selvvæv begynder nu at blive belyst. Umodne DC'er (iDC'er), der er bosat i periferien, har en høj evne til at endocytere antigener og blive til modne DC'er (mDC'er) på en række stimuli gennem Toll-lignende receptorer (TLR'er). Imidlertid letter iDC'er immuntolerance, og fuldt ud mDC'er kan fremme immunresponser. Indtil nu er der nogle undersøgelser, der har vist, at TCM kunne fremme aktiveringsstatus af DC for at øge immunresponser gennem TLR, som er karakteriseret ved øget ekspression af co-stimulerende molekyler, MHC klasse II og flere cytokiner. Ganoderma lucidum og Cordyceps sinensis er blevet meget brugt i asiatiske lande for at have gavnlige virkninger på menneskers sundhed. Ganoderma lucidum polysaccharider er blevet rapporteret at inducere DCs modning og fremme cytotoksiciteten af ​​specifikke CTL. Desuden var Ganoderma lucidum polysaccharider i stand til at inducere DC-aktiveringsmarkørproduktion og cytokinekspression gennem TLR-4-signalvejen. Imidlertid fungerede denne karakter om TCM som TLR-agonister kunne anvendes til at udvikle sikker og effektiv adjuvans i vaccinegenerering.

Traditionel kinesisk medicin (TCM) og T-celleaktivering T-celler er hovedregulatorerne for adaptive immunresponser. Korrekte T-celleresponser er afgørende for, at værterne kan orkestrere tilstrækkelig adaptiv immunitet. Klassisk har TH1/TH2-hypotesen tjent immunologisamfundet godt, især med hensyn til at forstå smitsomme og allergiske sygdomme. Regulatoriske T-celler (Treg) er suppressive T-celler, der regulerer effektor-T-celleimmunitet. Ikke desto mindre passer denne modeldosis ikke til alle systemer, når det kommer til studiet af organspecifikke autoimmune sygdomme. Det er dog også blevet mere og mere klart, at mange komplicerede patologiske situationer ikke blot kan forklares med TH1-celle- og TH2-celleparadigmet. Bestræbelser på at løse disse problemer i de senere år har resulteret i opdagelsen af ​​TH17-celler.

T-celleimmunitet er afgørende for antitumorimmunitet. I betragtning af deres betydning for immunresponser og sygdomme er det vigtigt at forstå reguleringen af ​​T-celleimmunitet. I immunsystemet blev forskellige afstamninger af immunceller konventionelt kendetegnet ved morfologien og ekspressionen af ​​en klynge af differentieringsmarkører på celleoverfladen. TH1-celler, der danner IL-2 og IFN-r, er vigtige for overfølsomhedsreaktioner af forsinket type, hvorimod TH2-celler, der laver IL-4, fremmer IgE-produktion og allergisk reaktion. Differentieringen af ​​TH1- og TH2-celler hovedsageligt gennem induktion af forskellige transkriptionsprogrammer. Aktivering af signaltransducere og aktivatorer af transkription 1 (STAT1) af IFN-r og STAT4 af IL-12 driver udtryk for T-bet til TH1-programmering. På den anden side fremmer aktivering af STAT6 med IL-4 GATA3-ekspression i TH2-celler. En revision af TH1/TH2-hypotesen blev foreslået indtil opdagelsen og IL-23 og IL-17. TH17-celle er en særskilt T-hjælpercellepopulation, der spiller en afgørende rolle i CD4+ T-celle-medieret adaptiv immunitet. Forpligtelse til TH17-vejen kræver tilstedeværelsen af ​​både IL-6 og TGF-a under in vitro-dyrkning. Disse celler, der er forskellige fra de klassiske TH1- og TH2-celler, producerer ikke IFN-r eller IL-4, men udtrykker på den anden side IL-23-receptoren og IL-21, IL-22 og IL-17F. ROR-rt, ROR-rt er også stærkt udtrykt i TH17-celler og kan induceres af TGF-a og IL-6. Vores tidligere undersøgelser viste for første gang et in vivo-krav til STAT3 i TH17-medieret autoimmunitet. Derudover fandt efterforskerne ud af, at STAT3 er påkrævet til vedligeholdelse af endogene TH17-celler. I en nyere rapport fandt forskerne også, at CD8 T-celler, ligesom deres CD4-modstykker TH17, kan være skævt mod IL-17-produktion in vitro og in vitro.

Manipulering af T-celleimmunitet med kinesiske urter er et lovende område at udforske. Mange urter blev rapporteret at regulere T-celleaktiveringen. Tanshinlacton A fra Salvia miltiorrhiza Bunge reducerede signifikant IL-2- og IFN-y-genekspressionen gennem reduktion af MAPK-aktivering i phytohæmagglutinin-aktiverede mononukleære blodceller fra perifert blod. Periplocoside E (PSE) viste sig at hæmme anti-CD3-induceret primær T-celleproliferation, aktivering af IL-2R (CD25)-ekspression og IFN-y- og IL-2-produktion på transkriptionsniveau ved at hæmme aktiveringen af ​​ERK. og JNK. Endvidere blev kurarinol rapporteret at øge niveauet af HBV-specifik CTL ved at nedregulere perifert blod HBV-specifik CTL-overflade PD-1-ekspression af CHB-patienter.

Alle disse vil understøtte efterforskernes hypotese om, at modulering af dendritiske celle- og T-celle-immunitet med kinesiske urter eller cytokiner kan være en anvendelig intervention til at modulere immunitet, for eksempel for at fremme antitumor-immunitet mod cancer. Den vellykkede afslutning af de foreslåede undersøgelser vil give en stærk støtte til fremtidig udvikling af anti-cancer immunterapi af kinesiske urter.

Traditionelle kinesiske urter som en farmakologisk tilgang til at modulere immunitet Kræftimmunterapi, allergi og autoimmune sygdomme er blandt de kroniske sygdomme, der tegner sig for dødsfald og økonomiske byrder i Taiwan og andre moderne lande. Sygdomme som reumatoid arthritis (RA), SLE, multipel sklerose, ankyloserende spondylitis, vaskulitis, psoriasis og Sjogrens syndrom er almindelige autoimmune sygdomme, der ikke kun forårsager livslangt ubehag, men også handicap hos patienterne. Kræftimmunterapi er lovende. Mange af autoimmune sygdomme og vanskelige at behandle allergier viser sig nu at være forbundet med IL-17-medieret patologi. Den nuværende behandling er dog begrænset. For nylig er målrettet behandling såsom Etanercept (varenavn Enbrel), et biofarmaceutisk middel, der interfererer med tumornekrosefaktor (TNF; et opløseligt inflammatorisk cytokin), blevet udviklet til at behandle nogle af de autoimmune sygdomme. Nhibering af TNF har imidlertid væsentligt fremmet behandlingen af ​​inflammatoriske sygdomme. Fordi TNF og IL-17 har fælles funktioner, er begrundelsen for at teste IL-17-hæmmere i klinikken ofte baseret på konceptet om, at patienter, der ikke reagerer på TNF-hæmmere, kan have en IL-17-drevet sygdom. Autoimmune sygdomme såsom leddegigt og dissemineret sklerose er almindelige autoimmune sygdomme, der ikke kun forårsager livslangt ubehag, men også handicap hos patienterne. Den nuværende behandling af disse autoimmune sygdomme er begrænset til analgesi, antiinflammatoriske lægemidler, steroider, sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs) og immunsuppressiva. Nylige undersøgelser i musemodeller og i mennesker har identificeret en nøglerolle for IL-17- og TH17-celler i patogenesen af ​​inflammation og autoimmunitet såvel som i værtsforsvar mod visse patogener.

I mellemtiden er der nogle undersøgelser, der bruger kinesiske urter til at modulere CD4 TH17-immunitet. Forbindelse ekstraheret fra kinesiske urter, såsom berberin, udviste potent virkning, der hæmmer TH17 i EAE-modellen. Triptolid hæmmede også kollagen-induceret arthritis (CIA), en model for reumatoid arthritis, gennem hæmning af CD4 TH17-celler. Periplocosid A viste sig at forbedre EAE ved at undertrykke IL-17-produktion og inhiberede differentieringen af ​​Th17-celler in vitro. Eriocalyxin B viste sig også at være effektiv til at hæmme TH17 og EAE ved at målrette Janus Kinase/Signal Transducer og Activator Of Transcription og Nuclear factor-kappaB signalveje. TCM-formel såsom Qingkailing-injektion viste sig at lindre eksperimentel autoimmun uveitis hos rotter (EAU). Qingkailing-injektion kan lindre autoimmun uveitis hos rotter, hæmme differentieringen mod Th1- og Th17-effektorceller og den relevante cytokinudskillelse. Ren compound fra Daphne odora var. marginata (D. marginata) viste sig også at hæmme TH17 og således udvise hæmmende virkninger i CIA-modellen.

En af de skelsættende undersøgelser offentliggjort i Science and Nature Chemical Biology er eksemplet med halofuginon, en aktiv bestanddel af traditionel kinesisk urtehortensia-rod (Dichroa febrifuga), brugt til at behandle malaria i tusinder af år. Et samarbejdende forskerhold ledet af Dr. Mark Sundrud ved Institut for Patologi, Harvard Medical School og Immune Disease Institute, Boston, MA, har rapporteret, at halofuginon standsede udviklingen af ​​eksperimentel autoimmun encephalomyelitis (EAE) mus og TH17. Det er vigtigt, at i modsætning til andre terapier for autoimmune sygdomme, har halofuginon ikke den uønskede virkning at undertrykke det andet immunsystem.

Efterforskerne har etableret nogle platforme til screening af kinesiske urter, ikke kun til modulering af PD-1/PD-L1, IL-17, men også til påvisning af dendritiske celler og T-celleaktivering (Immunogen Test Panel).

Hypotesen er, at modulering af dendritiske celler og T-celler med traditionel kinesisk medicin kan være en anvendelig intervention til at behandle nogle af de immunologiske sygdomme som cancer, allergi og autoimmune sygdomme. Undersøgelser, der kan passe til nichen, forstå funktionen og mekanismen af ​​kinesiske urter på immunceller og dens vej, vil have bred klinisk og immunologisk betydning. Den vellykkede afslutning af de foreslåede undersøgelser vil give en stærk støtte til et klinisk forsøg med traditionel kinesisk medicin til behandling af patienter med immunologiske sygdomme.