Immunoassay en regulering van traditionele Chinese geneeskunde bij kankerpatiënten

Traditionele Chinese geneeskunde (TCM) en activatie/rijping van dendritische cellen (DC's) Een van de belangrijke benaderingen voor succesvolle kankerimmunotherapie is het genereren van specifieke T-celreacties door dendritische cellen (DC's). DC's zijn de krachtigste antigeenpresenterende cellen voor naïeve T-cellen, vanwege hun hoge expressie van MHC en co-stimulerende moleculen. DC's omvatten verschillende subsets en hun rol bij de presentatie van antigenen die zijn afgeleid van pathogenen, vaccins en eigen weefsels begint nu te worden opgehelderd. Onrijpe DC's (iDC's) die zich in de periferie bevinden, hebben een hoog vermogen om antigenen te endocyteren en volwassen DC's (mDC's) te worden op een verscheidenheid aan stimuli via Toll-like receptoren (TLR's). IDC's vergemakkelijken echter immuuntolerantie en volledig mDC's kunnen immuunresponsen bevorderen. Tot nu toe zijn er enkele onderzoeken die hebben aangetoond dat TCM de activeringsstatus van DC zou kunnen bevorderen om immuunresponsen te verbeteren door middel van TLR, die worden gekenmerkt door verhoogde expressie van co-stimulerende moleculen, MHC klasse II en verschillende cytokines. Ganoderma lucidum en Cordyceps sinensis worden veel gebruikt in Aziatische landen om gunstige effecten op de menselijke gezondheid te hebben. Van Ganoderma lucidum-polysacchariden is gemeld dat ze de rijping van DC's induceren en de cytotoxiciteit van specifieke CTL's bevorderen. Bovendien waren Ganoderma lucidum-polysacchariden in staat om de productie van DC-activeringsmarkers en cytokine-expressie te induceren via de TLR-4-signaalroute. Dit karakter over TCM fungeerde echter als TLR-agonisten die kunnen worden toegepast om een ​​veilig en effectief adjuvans te ontwikkelen bij het genereren van vaccins.

Traditionele Chinese geneeskunde (TCM) en T-celactivering T-cellen zijn de belangrijkste regulatoren van adaptieve immuunresponsen. Juiste T-celreacties zijn essentieel voor de gastheren om voldoende adaptieve immuniteit te orkestreren. Klassiek heeft de TH1/TH2-hypothese de immunologiegemeenschap goed gediend, vooral bij het begrijpen van infectieziekten en allergische ziekten. Regulerende T-cellen (Treg) zijn onderdrukkende T-cellen die de immuniteit van effector-T-cellen reguleren. Desalniettemin past deze modeldosis niet in alle systemen als het gaat om de studie van orgaanspecifieke auto-immuunziekten. Het is echter ook steeds duidelijker geworden dat veel gecompliceerde pathologische situaties niet eenvoudig verklaard kunnen worden door het TH1-cel- en TH2-celparadigma. Pogingen om deze problemen op te lossen in de afgelopen jaren hebben geresulteerd in de ontdekking van TH17-cellen.

T-celimmuniteit is cruciaal voor antitumorimmuniteit. Gezien hun belang bij immuunresponsen en ziekten, is het belangrijk om de regulatie van T-celimmuniteit te begrijpen. In het immuunsysteem werden verschillende afstammingslijnen van immuuncellen conventioneel onderscheiden door de morfologie en expressie van een cluster van differentiatiemarkers op het celoppervlak. TH1-cellen die IL-2 en IFN-r maken, zijn belangrijk voor overgevoeligheidsreacties van het vertraagde type, terwijl TH2-cellen die IL-4 maken, IgE-productie en allergische reacties bevorderen. De differentiatie van TH1- en TH2-cellen voornamelijk door de inductie van verschillende transcriptieprogramma's. Activering van signaaltransducers en activatoren van transcriptie 1 (STAT1) door IFN-r en STAT4 door IL-12 stimuleert de expressie van T-bet voor TH1-programmering. Aan de andere kant bevordert activering van STAT6 door IL-4 GATA3-expressie in TH2-cellen. Een herziening van de TH1 / TH2-hypothese werd voorgesteld tot de ontdekking en IL-23 en IL-17. TH17-cel is een aparte T-helpercelpopulatie die een cruciale rol speelt in CD4+ T-cel-gemedieerde adaptieve immuniteit. Toewijding aan de TH17-route vereist de aanwezigheid van zowel IL-6 als TGF-a tijdens in vitro kweek. Deze cellen, verschillend van de klassieke TH1- en TH2-cellen, produceren geen IFN-r of IL-4 maar brengen anderzijds de IL-23-receptor en IL-21, IL-22 en IL-17F tot expressie. ROR-rt, ROR-rt komen ook sterk tot expressie in TH17-cellen en kunnen worden geïnduceerd door TGF-a en IL-6. Onze eerdere studies toonden voor het eerst een in vivo vereiste voor STAT3 in TH17-gemedieerde auto-immuniteit. Bovendien ontdekten de onderzoekers dat STAT3 nodig is voor het onderhoud van endogene TH17-cellen. In een recenter rapport ontdekten de onderzoekers ook dat CD8 T-cellen, net als hun CD4-tegenhangers TH17, in vitro en in vitro scheef kunnen staan ​​in de richting van IL-17-productie.

Het manipuleren van de immuniteit van T-cellen door Chinese kruiden is een veelbelovend gebied om te verkennen. Van veel kruiden is gemeld dat ze de activering van T-cellen reguleren. Tanshinlacton A van Salvia miltiorrhiza Bunge verminderde significant de genexpressie van IL-2 en IFN-γ door vermindering van MAPK-activering in door fytohemagglutinine geactiveerde perifere mononucleaire bloedcellen. Van periplocoside E (PSE) is aangetoond dat het dosisafhankelijk anti-CD3-geïnduceerde primaire T-celproliferatie, activering voor IL-2R (CD25)-expressie en IFN-γ- en IL-2-productie op transcriptioneel niveau remt door de activering van ERK te remmen. en JNK. Bovendien werd gemeld dat kurarinol het niveau van HBV-specifieke CTL verhoogt door de expressie van HBV-specifieke CTL-oppervlakte-PD-1-expressie van CHB-patiënten in het perifere bloed omlaag te reguleren.

Dit alles zal de hypothese van onderzoekers ondersteunen dat modulatie van dendritische cel- en T-celimmuniteit door Chinese kruiden of cytokines een toepasbare interventie kan zijn om de immuniteit te moduleren, bijvoorbeeld om antitumorimmuniteit tegen kanker te bevorderen. De succesvolle afronding van de voorgestelde studies zal een sterke ondersteuning bieden voor de toekomstige ontwikkeling van immunotherapie tegen kanker door Chinese kruiden.

Traditionele Chinese kruiden als een farmacologische benadering om de immuniteit te moduleren Immunotherapie tegen kanker, allergie en auto-immuunziekten behoren tot de chronische ziekten die verantwoordelijk zijn voor de dood en de economische lasten in Taiwan en andere moderne landen. Ziekten zoals reumatoïde artritis (RA), SLE, multiple sclerose, spondylitis ankylopoetica, vasculitis, psoriasis en het syndroom van Sjögren zijn veelvoorkomende auto-immuunziekten die niet alleen levenslang ongemak veroorzaken, maar ook handicaps van de patiënten. Kankerimmunotherapie is veelbelovend. Veel auto-immuunziekten en moeilijk te behandelen allergieën blijken nu in verband te staan ​​met IL-17-gemedieerde pathologie. De huidige behandeling is echter beperkt. Onlangs is een gerichte therapie ontwikkeld, zoals Etanercept (handelsnaam Enbrel), een biofarmaceutisch middel dat interfereert met tumornecrosefactor (TNF; een oplosbaar inflammatoir cytokine), om enkele van de auto-immuunziekten te behandelen. De remming van TNF heeft de behandeling van ontstekingsziekten echter substantieel verbeterd. Omdat TNF en IL-17 gedeelde functies hebben, is de grondgedachte voor het testen van IL-17-remmers in de kliniek vaak gebaseerd op het concept dat patiënten die niet reageren op TNF-remmers mogelijk een door IL-17 veroorzaakte ziekte hebben. Auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis en multiple sclerose zijn veel voorkomende auto-immuunziekten die niet alleen levenslang ongemak veroorzaken, maar ook handicaps bij de patiënten. De huidige behandeling van deze auto-immuunziekten is beperkt tot analgesie, ontstekingsremmers, steroïden, disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD's) en immunosuppressiva. Recente studies in muismodellen en bij mensen hebben een sleutelrol geïdentificeerd van IL-17- en TH17-cellen in de pathogenese van ontsteking en auto-immuniteit, evenals in de afweer van de gastheer tegen bepaalde pathogenen.

Ondertussen zijn er enkele onderzoeken waarbij Chinese kruiden worden gebruikt om de immuniteit van CD4 TH17 te moduleren. Samenstelling geëxtraheerd uit Chinese kruiden, zoals berberine, vertoonde krachtige werkzaamheid door TH17 te remmen in het EAE-model. Triptolide remde ook collageen-geïnduceerde artritis (CIA), een model van reumatoïde artritis, door remming van CD4 TH17-cellen. Periplocoside A bleek EAE te verbeteren door de productie van IL-17 te onderdrukken en de differentiatie van Th17-cellen in vitro te remmen. Eriocalyxine B bleek ook effectief te zijn in het remmen van TH17 en EAE door zich te richten op Janus Kinase/Signal Transducer en Activator Of Transcription en Nuclear factor-kappaB-signaleringsroutes. TCM-formule zoals Qingkailing-injectie bleek experimentele auto-immuun uveïtis (EAU) bij ratten te verbeteren. Qingkailing-injectie kan auto-immuun uveïtis bij ratten verlichten, de differentiatie naar Th1- en Th17-effectorcellen en de relevante cytokinesecretie remmen. Pure samenstelling van Daphne odora var. marginata (D. marginata) bleek ook TH17 te remmen en vertoonde dus remmende effecten in het CIA-model.

Een van de baanbrekende studies gepubliceerd in Science and Nature Chemical Biology is het voorbeeld van halofuginone, een actieve component van de traditionele Chinese hortensiawortel (Dichroa febrifuga), die duizenden jaren lang werd gebruikt om malaria te behandelen. Een collaboratief onderzoeksteam onder leiding van Dr. Mark Sundrud van de afdeling Pathologie, Harvard Medical School en Immune Disease Institute, Boston, MA, heeft gemeld dat halofuginon de progressie van experimentele auto-immune encefalomyelitis (EAE) muizen en TH17 stopte. Belangrijk is dat halofuginon, in tegenstelling tot andere therapieën voor auto-immuunziekten, niet het ongewenste effect heeft dat het het andere immuunsysteem onderdrukt.

De onderzoekers hebben een aantal platforms opgezet voor het screenen van Chinese kruiden, niet alleen voor het moduleren van PD-1/PD-L1, IL-17, maar ook voor de detectie van dendritische cel- en T-celactivering (Immunogen Test Panel).

De hypothese is dat modulatie van dendritische cellen en T-cellen door de traditionele Chinese geneeskunde een toepasbare interventie kan zijn om enkele van de immunologische ziekten zoals kanker, allergie en auto-immuunziekten te behandelen. Studies die in de niche kunnen passen, die de functie en het mechanisme van Chinese kruiden op immuuncellen en hun pad begrijpen, zullen een brede klinische en immunologische betekenis hebben. De succesvolle afronding van de voorgestelde studies zal een sterke ondersteuning bieden voor een klinische proef van de traditionele Chinese geneeskunde om patiënten met immunologische ziekten te behandelen.