Иммуноанализ и регулирование традиционной китайской медицины у онкологических больных

Традиционная китайская медицина (ТКМ) и активация/созревание дендритных клеток (ДК) Одним из важных подходов к успешной иммунотерапии рака является генерирование специфических Т-клеточных ответов дендритными клетками (ДК). ДК являются наиболее мощными антигенпрезентирующими клетками для наивных Т-клеток из-за их высокой экспрессии МНС и костимулирующих молекул. ДК включают несколько подмножеств, и их роль в презентации антигенов, полученных из патогенов, вакцин и собственных тканей, в настоящее время начинает выясняться. Незрелые ДК (нДК), находящиеся на периферии, обладают высокой способностью к эндоцитозу антигенов и превращаются в зрелые ДК (мДК) при различных стимулах через Toll-подобные рецепторы (TLR). Однако iDCs способствуют иммунной толерантности, а полностью mDCs могут способствовать иммунным ответам. До сих пор были проведены некоторые исследования, показавшие, что ТКМ может способствовать статусу активации ДК для усиления иммунных ответов посредством TLR, которые характеризуются повышенной экспрессией костимулирующих молекул, МНС класса II и некоторых цитокинов. Ganoderma lucidum и Cordyceps sinensis широко используются в азиатских странах для благотворного воздействия на здоровье человека. Сообщалось, что полисахариды Ganoderma lucidum индуцируют созревание дендритных клеток и способствуют цитотоксичности специфических ЦТЛ. Более того, полисахариды Ganoderma lucidum были способны индуцировать продукцию маркеров активации DC и экспрессию цитокинов через сигнальный путь TLR-4. Тем не менее, этот характер действия ТКМ в качестве агонистов TLR может применяться для разработки безопасного и эффективного адъюванта при создании вакцин.

Традиционная китайская медицина (ТКМ) и активация Т-клеток Т-клетки являются основными регуляторами адаптивного иммунного ответа. Правильные ответы Т-клеток необходимы хозяевам для организации достаточного адаптивного иммунитета. Классически гипотеза TH1/TH2 хорошо служила иммунологическому сообществу, особенно в понимании инфекционных и аллергических заболеваний. Регуляторные Т-клетки (Treg) представляют собой супрессивные Т-клетки, которые регулируют иммунитет эффекторных Т-клеток. Тем не менее, эта модельная доза подходит не для всех систем, когда речь идет об изучении органоспецифических аутоиммунных заболеваний. Однако становится все более и более очевидным, что многие сложные патологические ситуации не могут быть просто объяснены парадигмой клеток TH1 и TH2. Попытки решить эти проблемы в последние годы привели к открытию клеток TH17.

Т-клеточный иммунитет имеет решающее значение для противоопухолевого иммунитета. Учитывая их важность в иммунных реакциях и заболеваниях, важно понимать регуляцию Т-клеточного иммунитета. В иммунной системе разные линии иммунных клеток условно различали по морфологии и экспрессии кластера маркеров дифференцировки на клеточной поверхности. Клетки TH1, вырабатывающие IL-2 и IFN-r, важны для реакций гиперчувствительности замедленного типа, тогда как клетки TH2, вырабатывающие IL-4, способствуют продукции IgE и аллергическим реакциям. Дифференцировка клеток TH1 и TH2 в основном за счет индукции различных программ транскрипции. Активация преобразователей сигналов и активаторов транскрипции 1 (STAT1) с помощью IFN-r и STAT4 с помощью IL-12 стимулирует экспрессию T-bet для программирования TH1. С другой стороны, активация STAT6 IL-4 способствует экспрессии GATA3 в клетках TH2. Пересмотр гипотезы TH1/TH2 предлагался вплоть до открытия и IL-23, и IL-17. Клетки TH17 представляют собой особую популяцию Т-хелперов, которая играет решающую роль в адаптивном иммунитете, опосредованном CD4+ Т-клетками. Приверженность пути TH17 требует присутствия как IL-6, так и TGF-α во время культивирования in vitro. Эти клетки, в отличие от классических клеток TH1 и TH2, не продуцируют IFN-r или IL-4, но, с другой стороны, экспрессируют рецептор IL-23 и IL-21, IL-22 и IL-17F. ROR-rt, ROR-rt также сильно экспрессируются в клетках TH17 и могут индуцироваться TGF-α и IL-6. Наши предыдущие исследования впервые показали потребность in vivo в STAT3 при аутоиммунитете, опосредованном TH17. Кроме того, исследователи обнаружили, что STAT3 необходим для поддержания эндогенных клеток TH17. В более позднем отчете исследователи также обнаружили, что Т-клетки CD8, как и их аналоги CD4 TH17, могут быть склонны к продукции IL-17 in vitro и in vitro.

Манипулирование Т-клеточным иммунитетом с помощью китайских трав является многообещающей областью для изучения. Сообщалось, что многие травы регулируют активацию Т-клеток. Таншинлактон А из Salvia miltiorrhiza Bunge значительно снижал экспрессию генов IL-2 и IFN-γ за счет снижения активации MAPK в мононуклеарных клетках периферической крови, активированных фитогемагглютинином. Было показано, что периплокозид E (PSE) дозозависимо ингибирует индуцированную анти-CD3 пролиферацию первичных Т-клеток, активацию экспрессии IL-2R (CD25) и продукцию IFN-γ и IL-2 на уровне транскрипции путем ингибирования активации ERK. и JNK. Кроме того, сообщалось, что кураринол повышает уровень HBV-специфических ЦТЛ путем подавления экспрессии поверхностного PD-1 HBV-специфических ЦТЛ в периферической крови у пациентов с ХГВ.

Все это подтверждает гипотезу исследователей о том, что модуляция иммунитета дендритных клеток и Т-клеток китайскими травами или цитокинами может быть применимым вмешательством для модуляции иммунитета, например, для повышения противоопухолевого иммунитета против рака. Успешное завершение предложенных исследований обеспечит мощную поддержку для будущей разработки противораковой иммунотерапии китайскими травами.

Традиционные китайские травы как фармакологический подход к модулированию иммунитета Иммунотерапия рака, аллергия и аутоиммунные заболевания входят в число хронических заболеваний, которые являются причиной смерти и экономического бремени на Тайване и в других современных странах. Такие заболевания, как ревматоидный артрит (РА), СКВ, рассеянный склероз, анкилозирующий спондилоартрит, васкулит, псориаз и синдром Шегрена, являются распространенными аутоиммунными заболеваниями, вызывающими не только пожизненный дискомфорт, но и инвалидизацию больных. Иммунотерапия рака перспективна. В настоящее время обнаружено, что многие аутоиммунные заболевания и трудно поддающиеся лечению аллергии связаны с патологией, опосредованной IL-17. Однако текущее лечение ограничено. Недавно для лечения некоторых аутоиммунных заболеваний была разработана таргетная терапия, такая как этанерцепт (торговое название Энбрел), биофармацевтический препарат, воздействующий на фактор некроза опухоли (ФНО; растворимый воспалительный цитокин). Однако ингибирование TNF значительно продвинуло лечение воспалительных заболеваний. Поскольку TNF и IL-17 имеют общие функции, обоснование тестирования ингибиторов IL-17 в клинике часто основано на концепции, согласно которой пациенты, не реагирующие на ингибиторы TNF, могут иметь заболевание, вызванное IL-17. Аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит и рассеянный склероз, являются распространенными аутоиммунными заболеваниями, вызывающими не только пожизненный дискомфорт, но и инвалидность пациентов. Текущее лечение этих аутоиммунных заболеваний ограничивается обезболиванием, противовоспалительными препаратами, стероидами, базисными противоревматическими препаратами (БМАРП) и иммунодепрессантами. Недавние исследования на мышах и людях выявили ключевую роль клеток IL-17 и TH17 в патогенезе воспаления и аутоиммунитета, а также в защите хозяина от определенных патогенов.

Между тем, есть некоторые исследования с использованием китайских трав для модуляции иммунитета CD4 TH17. Соединение, извлеченное из китайских трав, такое как берберин, продемонстрировало высокую эффективность ингибирования TH17 в модели EAE. Триптолид также ингибировал индуцированный коллагеном артрит (CIA), модель ревматоидного артрита, посредством ингибирования клеток CD4 TH17. Было обнаружено, что периплокозид А улучшает ЭАЭ за счет подавления продукции IL-17 и ингибирует дифференцировку клеток Th17 in vitro. Также было обнаружено, что эриокаликсин B эффективен для ингибирования TH17 и EAE посредством нацеливания на сигнальные пути янус-киназы / преобразователя сигнала и активатора транскрипции и ядерного фактора-kappaB. Было обнаружено, что формула ТКМ, такая как инъекция Цинкайлин, улучшает экспериментальный аутоиммунный увеит крыс (EAU). Инъекция Qingkailing может облегчить аутоиммунный увеит у крыс, ингибировать дифференцировку эффекторных клеток Th1 и Th17 и секрецию соответствующих цитокинов. Чистое соединение из Daphne odora var. marginata (D. marginata) также ингибирует TH17 и, таким образом, проявляет ингибирующие эффекты в модели CIA.

Одним из знаковых исследований, опубликованных в журнале Science and Nature Chemical Biology, является пример галофугинона, активного компонента корня традиционной китайской травы гортензии (Dichroa febrifuga), которая использовалась для лечения малярии на протяжении тысячелетий. Совместная исследовательская группа под руководством доктора Марка Сандруда из отдела патологии Гарвардской медицинской школы и Института иммунных заболеваний в Бостоне, Массачусетс, сообщила, что галофугинон остановил прогрессирование экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) у мышей и TH17. Важно отметить, что в отличие от других методов лечения аутоиммунных заболеваний галофугинон не оказывает нежелательного эффекта подавления другой иммунной системы.

Исследователи создали несколько платформ для скрининга китайских трав не только на модуляцию PD-1/PD-L1, IL-17, но и на обнаружение активации дендритных клеток и Т-клеток (панель тестирования иммуногена).

Гипотеза состоит в том, что модуляция дендритных клеток и Т-клеток традиционной китайской медициной может быть применимым вмешательством для лечения некоторых иммунологических заболеваний, таких как рак, аллергия и аутоиммунные заболевания. Исследования, которые могут соответствовать нише, понимая функцию и механизм действия китайских трав на иммунные клетки и их пути, будут иметь широкое клиническое и иммунологическое значение. Успешное завершение предложенных исследований обеспечит сильную поддержку клинических испытаний традиционной китайской медицины для лечения пациентов с иммунологическими заболеваниями.