Imunoanalýza a regulace tradiční čínské medicíny u pacientů s rakovinou

Tradiční čínská medicína (TCM) a aktivace/zrání dendritických buněk (DC) Jedním z důležitých přístupů k úspěšné imunoterapii rakoviny je generování specifických odpovědí T buněk dendritickými buňkami (DC). DC jsou nejúčinnější antigen prezentující buňky pro naivní T buňky, protože mají vysokou expresi MHC a kostimulačních molekul. DC zahrnují několik podskupin a jejich role v prezentaci antigenů odvozených z patogenů, vakcín a vlastních tkání se nyní začínají objasňovat. Nezralé DC (iDC) sídlící na periferii mají vysokou schopnost endocytovat antigeny a stát se zralými DC (mDC) na základě různých podnětů prostřednictvím Toll-like receptorů (TLR). Nicméně iDC usnadňují imunitní toleranci a plně mDC mohou podporovat imunitní reakce. Až dosud některé studie prokázaly, že TCM by mohla podporovat stav aktivace DC pro posílení imunitních odpovědí prostřednictvím TLR, které se vyznačují zvýšenou expresí kostimulačních molekul, MHC třídy II a několika cytokinů. Ganoderma lucidum a Cordyceps sinensis byly široce používány v asijských zemích pro příznivé účinky na lidské zdraví. Bylo popsáno, že polysacharidy Ganoderma lucidum indukují zrání DC a podporují cytotoxicitu specifických CTL. Navíc polysacharidy Ganoderma lucidum byly schopny indukovat produkci DC aktivačních markerů a expresi cytokinů prostřednictvím signální dráhy TLR-4. Nicméně tento charakter TCM působil jako agonisté TLR, který by se mohl uplatnit při vývoji bezpečného a účinného adjuvans při výrobě vakcín.

Tradiční čínská medicína (TCM) a T buňky aktivující T buňky jsou hlavními regulátory adaptivní imunitní odpovědi. Správné reakce T lymfocytů jsou nezbytné pro to, aby hostitelé organizovali dostatečnou adaptivní imunitu. Klasicky hypotéza TH1/TH2 dobře posloužila imunologické komunitě, zejména při pochopení infekčních a alergických onemocnění. Regulační T buňky (Treg) jsou supresivní T buňky, které regulují imunitu efektorových T buněk. Nicméně tento model se nehodí pro všechny systémy, pokud jde o studium orgánově specifických autoimunitních onemocnění. Stále více se však také ukazuje, že mnoho komplikovaných patologických situací nelze jednoduše vysvětlit paradigmatem buněk TH1 a TH2. Snahy o vyřešení těchto problémů v posledních letech vyústily v objev buněk TH17.

Imunita T buněk je zásadní pro protinádorovou imunitu. Vzhledem k jejich významu v imunitních reakcích a onemocněních je důležité porozumět regulaci imunity T buněk. V imunitním systému byly různé linie imunitních buněk konvenčně rozlišovány podle morfologie a exprese shluku diferenciačních markerů na buněčném povrchu. Buňky TH1, které tvoří IL-2 a IFN-r, jsou důležité pro hypersenzitivní reakce opožděného typu, zatímco buňky TH2, které tvoří IL-4, podporují produkci IgE a alergickou reakci. Diferenciace buněk TH1 a TH2 hlavně prostřednictvím indukce odlišných transkripčních programů. Aktivace převodníků signálu a aktivátorů transkripce 1 (STAT1) pomocí IFN-r a STAT4 pomocí IL-12 řídí expresi T-betu pro programování TH1. Na druhé straně aktivace STAT6 pomocí IL-4 podporuje expresi GATA3 v buňkách TH2. Až do objevení byla navržena revize hypotézy TH1/TH2 a IL-23 a IL-17. Buňka TH17 je odlišná populace pomocných T buněk, která hraje klíčovou roli v adaptivní imunitě zprostředkované CD4+ T buňkami. Závazek k TH17 dráze vyžaduje přítomnost jak IL-6, tak TGF-a během in vitro kultivace. Tyto buňky, odlišné od klasických TH1 a TH2 buněk, neprodukují IFN-r nebo IL-4, ale na druhé straně exprimují IL-23 receptor a IL-21, IL-22 a IL-17F. ROR-rt, ROR-rt jsou také vysoce exprimovány v buňkách TH17 a mohou být indukovány TGF-a a IL-6. Naše předchozí studie poprvé ukázaly in vivo požadavek na STAT3 u autoimunity zprostředkované TH17. Kromě toho výzkumníci zjistili, že STAT3 je nezbytný pro udržení endogenních buněk TH17. V novější zprávě výzkumníci také zjistili, že CD8 T buňky, stejně jako jejich CD4 protějšky TH17, mohou být vychýleny směrem k produkci IL-17 in vitro a in vitro.

Manipulace T buněčné imunity čínskými bylinami je slibnou oblastí k prozkoumání. Bylo popsáno mnoho bylin, které regulují aktivaci T buněk. Tanshinlakton A ze Salvia miltiorrhiza Bunge významně snížil expresi genů IL-2 a IFN-y prostřednictvím snížení aktivace MAPK v mononukleárních buňkách periferní krve aktivovaných fytohemaglutininem. Ukázalo se, že periplokosid E (PSE) v závislosti na dávce inhibuje proliferaci primárních T buněk indukovanou anti-CD3, aktivaci exprese IL-2R (CD25) a produkci IFN-γ a IL-2 na transkripční úrovni inhibicí aktivace ERK. a JNK. Dále bylo popsáno, že kurarinol zvyšuje hladinu HBV specifických CTL snížením exprese HBV specifického CTL na povrchu PD-1 v periferní krvi u pacientů s CHB.

To vše podpoří hypotézu výzkumníků, že modulace imunity dendritických buněk a T buněk čínskými bylinami nebo cytokiny může být použitelnou intervencí k modulaci imunity, například k podpoře protinádorové imunity proti rakovině. Úspěšné dokončení navrhovaných studií poskytne silnou podporu pro budoucí rozvoj protirakovinné imunoterapie čínskými bylinami.

Tradiční čínské byliny jako farmakologický přístup k modulaci imunity Imunoterapie rakoviny, alergie a autoimunitní onemocnění patří mezi chronická onemocnění, která jsou příčinou úmrtí a ekonomické zátěže na Tchaj-wanu a dalších moderních zemích. Onemocnění jako revmatoidní artritida (RA), SLE, roztroušená skleróza, ankylozující spondylitida, vaskulitida, psoriáza a Sjogrenův syndrom jsou běžná autoimunitní onemocnění, která způsobují nejen celoživotní nepohodlí, ale i invaliditu pacientů. Imunoterapie rakoviny je slibná. Nyní se zjistilo, že mnoho z autoimunitních onemocnění a obtížně léčitelných alergií je spojeno s patologií zprostředkovanou IL-17. Současná léčba je však omezená. Nedávno byla vyvinuta cílená terapie, jako je Etanercept (obchodní název Enbrel), biofarmaceutikum, které interferuje s tumor nekrotizujícím faktorem (TNF; rozpustný zánětlivý cytokin), k léčbě některých autoimunitních onemocnění. Inhibice TNF však podstatně pokročila v léčbě zánětlivých onemocnění. Protože TNF a IL-17 mají sdílené funkce, odůvodnění testování inhibitorů IL-17 na klinice je často založeno na konceptu, že pacienti, kteří nereagují na inhibitory TNF, mohou mít onemocnění vyvolané IL-17. Autoimunitní onemocnění jako revmatoidní artritida a roztroušená skleróza jsou běžná autoimunitní onemocnění, která způsobují nejen celoživotní nepohodlí, ale i invaliditu pacientů. Současná léčba těchto autoimunitních onemocnění je omezena na analgezii, protizánětlivé léky, steroidy, chorobu modifikující antirevmatická léčiva (DMARD) a imunosupresiva. Nedávné studie na myších modelech a na lidech identifikovaly klíčovou roli buněk IL-17 a TH17 v patogenezi zánětu a autoimunity, stejně jako v obraně hostitele proti určitým patogenům.

Mezitím existují studie využívající čínské byliny k modulaci imunity CD4 TH17. Sloučenina extrahovaná z čínských bylin, jako je berberin, vykazovala silnou účinnost inhibující TH17 v modelu EAE. Triptolid také inhiboval kolagenem indukovanou artritidu (CIA), model revmatoidní artritidy, prostřednictvím inhibice buněk CD4 TH17. Bylo zjištěno, že periplokosid A zlepšuje EAE potlačením produkce IL-17 a inhibuje diferenciaci Th17 buněk in vitro. Bylo také zjištěno, že eriokalyxin B je účinný při inhibici TH17 a EAE prostřednictvím cílení na signální dráhy Janus kináza/převodník signálu a aktivátor transkripce a nukleární faktor-kappaB. Bylo zjištěno, že formulace TCM, jako je injekce Qingkailing, zmírňuje experimentální autoimunitní uveitidu (EAU) u potkanů. Injekce Qingkailing může zmírnit autoimunitní uveitidu u potkanů, inhibovat diferenciaci na efektorové buňky Th1 a Th17 a sekreci příslušných cytokinů. Čistá sloučenina z Daphne odora var. marginata (D. marginata) bylo také zjištěno, že inhibuje TH17, a tak vykazuje inhibiční účinky v modelu CIA.

Jednou z přelomových studií publikovaných v Science and Nature Chemical Biology je příklad halofuginonu, aktivní složky kořene tradiční čínské byliny hortenzie (Dichroa febrifuga), používaného k léčbě malárie po tisíce let. Kolaborativní výzkumný tým vedený Dr. Markem Sundrudem z Ústavu patologie, Harvard Medical School a Immune Disease Institute, Boston, MA, oznámil, že halofuginon zastavil progresi experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE) myší a TH17. Důležité je, že na rozdíl od jiných terapií autoimunitních onemocnění nemá halofuginon nežádoucí účinek potlačení jiného imunitního systému.

Výzkumníci vytvořili některé platformy pro screening čínských bylin nejen pro modulaci PD-1/PD-L1, IL-17, ale také pro detekci aktivace dendritických buněk a T buněk (Immunogen Test Panel).

Hypotézou je, že modulace dendritických buněk a T buněk tradiční čínskou medicínou může být použitelnou intervencí k léčbě některých imunologických onemocnění, jako je rakovina, alergie a autoimunitní onemocnění. Studie, které se vejdou do niky, porozumí funkci a mechanismu čínských bylin na imunitní buňky a jejich dráhu, budou mít široký klinický a imunologický význam. Úspěšné dokončení navrhovaných studií poskytne silnou podporu pro klinické hodnocení tradiční čínské medicíny k léčbě pacientů s imunologickými onemocněními.