Imunoensaio e Regulação da Medicina Tradicional Chinesa em Pacientes com Câncer

Medicina Tradicional Chinesa (MTC) e ativação/maturação de células dendríticas (DCs) Uma das abordagens importantes para a imunoterapia bem-sucedida do câncer é a geração de respostas específicas de células T por células dendríticas (DCs). As DCs são as células apresentadoras de antígenos mais potentes para células T virgens, devido à sua alta expressão de MHC e moléculas coestimulatórias. As DCs compreendem vários subconjuntos, e seus papéis na apresentação de antígenos derivados de patógenos, vacinas e tecidos próprios estão agora começando a ser elucidados. DCs imaturas (iDCs) residentes na periferia têm uma alta capacidade de endocitar antígenos e se tornarem DCs maduras (mDCs) mediante uma variedade de estímulos por meio de receptores semelhantes a Toll (TLRs). No entanto, os iDCs facilitam a tolerância imunológica e os mDCs totalmente podem promover respostas imunes. Até agora, alguns estudos demonstraram que o TCM poderia promover o estado de ativação de DC para aumentar as respostas imunes por meio de TLR, que são caracterizadas pelo aumento da expressão de moléculas coestimulatórias, MHC classe II e várias citocinas. Ganoderma lucidum e Cordyceps sinensis têm sido amplamente utilizados em países asiáticos por terem efeitos benéficos na saúde humana. Foi relatado que polissacarídeos de Ganoderma lucidum induzem a maturação de DCs e promovem a citotoxicidade de CTL específicos. Além disso, os polissacarídeos de Ganoderma lucidum foram capazes de induzir a produção de marcadores de ativação de DC e a expressão de citocinas através da via de sinalização TLR-4. No entanto, esse caráter sobre o TCM atuou como agonistas de TLR e pode ser aplicado para desenvolver adjuvantes seguros e eficazes na geração de vacinas.

Medicina Tradicional Chinesa (MTC) e ativação de células T As células T são os principais reguladores das respostas imunes adaptativas. Respostas adequadas de células T são essenciais para os hospedeiros orquestrarem imunidade adaptativa suficiente. Classicamente, a hipótese TH1/TH2 tem servido bem à comunidade imunológica, particularmente na compreensão de doenças infecciosas e alérgicas. As células T reguladoras (Treg) são células T supressivas que regulam a imunidade das células T efetoras. No entanto, este modelo não se ajusta a todos os sistemas quando se trata do estudo de doenças autoimunes específicas de órgãos. No entanto, também se tornou cada vez mais claro que muitas situações patológicas complicadas não podem ser simplesmente explicadas pelo paradigma das células TH1 e TH2. Esforços para resolver esses problemas nos últimos anos resultaram na descoberta de células TH17.

A imunidade das células T é crucial para a imunidade antitumoral. Dada a sua importância nas respostas imunes e nas doenças, é importante entender a regulação da imunidade das células T. No sistema imunológico, diferentes linhagens de células imunes foram convencionalmente distinguidas pela morfologia e expressão de um agrupamento de marcadores de diferenciação na superfície celular. As células TH1 que produzem IL-2 e IFN-r são importantes para reações de hipersensibilidade do tipo retardado, enquanto as células TH2 que produzem IL-4 promovem a produção de IgE e reação alérgica. A diferenciação das células TH1 e TH2 principalmente através da indução de programas transcricionais distintos. A ativação de Transdutores de Sinal e Ativadores de Transcrição 1 (STAT1) por IFN-r e STAT4 por IL-12 direciona a expressão de T-bet para programação TH1. Por outro lado, a ativação de STAT6 por IL-4 promove a expressão de GATA3 em células TH2. Uma revisão da hipótese TH1/TH2 foi proposta até a descoberta de IL-23 e IL-17. A célula TH17 é uma população distinta de células T auxiliares que desempenha um papel crucial na imunidade adaptativa mediada por células T CD4+. O comprometimento com a via TH17 requer a presença de IL-6 e TGF-a durante o cultivo in vitro. Essas células, diferentemente das clássicas células TH1 e TH2, não produzem IFN-r ou IL-4, mas, por outro lado, expressam o receptor de IL-23 e IL-21, IL-22 e IL-17F. ROR-rt , ROR-rt também são altamente expressos em células TH17 e podem ser induzidos por TGF-a e IL-6. Nossos estudos anteriores mostraram pela primeira vez um requisito in vivo para STAT3 na autoimunidade mediada por TH17. Além disso, os pesquisadores descobriram que o STAT3 é necessário para a manutenção das células TH17 endógenas. Em um relatório mais recente, os pesquisadores também descobriram que as células CD8 T, como suas contrapartes CD4 TH17, podem ser desviadas para a produção de IL-17 in vitro e in vitro.

A manipulação da imunidade das células T por ervas chinesas é um campo promissor a ser explorado. Muitas ervas foram relatadas para regular a ativação de células T. A tanshinlactona A da Salvia miltiorrhiza Bunge diminuiu significativamente a expressão gênica de IL-2 e IFN-γ através da redução da ativação de MAPK em células mononucleares do sangue periférico ativadas por fitohemaglutinina. Foi demonstrado que o periplocosídeo E (PSE) inibe de forma dependente da dose a proliferação primária de células T induzida por anti-CD3, a ativação da expressão de IL-2R (CD25) e a produção de IFN-γ e IL-2 no nível transcricional por inibição da ativação de ERK e JNK. Além disso, foi relatado que o kurarinol aumenta o nível de CTL específico de HBV ao regular negativamente a expressão de PD-1 de superfície de CTL específico de HBV no sangue periférico de pacientes com CHB.

Tudo isso apoiará a hipótese dos investigadores de que a modulação da imunidade das células dendríticas e das células T por ervas ou citocinas chinesas pode ser uma intervenção aplicável para modular a imunidade, por exemplo, para promover a imunidade antitumoral contra o câncer. A conclusão bem-sucedida dos estudos propostos fornecerá um forte suporte para o desenvolvimento futuro da imunoterapia anti-câncer por ervas chinesas.

Ervas tradicionais chinesas como uma abordagem farmacológica para modular a imunidade A imunoterapia contra o câncer, a alergia e as doenças autoimunes estão entre as doenças crônicas responsáveis ​​pela morte e pelos encargos econômicos em Taiwan e em outros países modernos. Doenças como artrite reumatóide (AR), LES, esclerose múltipla, espondilite anquilosante, vasculite, psoríase e síndrome de Sjogren são doenças autoimunes comuns que causam não apenas desconforto ao longo da vida, mas também incapacidades dos pacientes. A imunoterapia contra o câncer é promissora. Muitas das doenças autoimunes e alergias difíceis de tratar estão agora associadas à patologia mediada por IL-17. No entanto, o tratamento atual é limitado. Recentemente, uma terapia direcionada como o Etanercept (nome comercial Enbrel), um biofármaco que interfere no fator de necrose tumoral (TNF; uma citocina inflamatória solúvel), foi desenvolvida para tratar algumas das doenças autoimunes. No entanto, a inibição do TNF avançou substancialmente no tratamento de doenças inflamatórias. Como o TNF e a IL-17 têm funções compartilhadas, a justificativa para testar os inibidores da IL-17 na clínica geralmente se baseia no conceito de que os pacientes que não respondem aos inibidores do TNF podem ter uma doença causada pela IL-17. Doenças autoimunes, como artrite reumatóide e esclerose múltipla, são doenças autoimunes comuns que causam não apenas desconforto ao longo da vida, mas também incapacidades dos pacientes. O tratamento atual para essas doenças autoimunes é limitado a analgesia, antiinflamatórios, esteroides, medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs) e imunossupressores. Estudos recentes em modelos de camundongos e em humanos identificaram um papel fundamental das células IL-17 e TH17 na patogênese da inflamação e autoimunidade, bem como na defesa do hospedeiro contra certos patógenos.

Enquanto isso, existem alguns estudos usando ervas chinesas para modular a imunidade CD4 TH17. Composto extraído de ervas chinesas, como a berberina, exibiu eficácia potente inibindo TH17 no modelo EAE. Triptolide também inibiu a artrite induzida por colágeno (CIA), um modelo de artrite reumatóide, através da inibição das células CD4 TH17. Descobriu-se que o periplocosídeo A melhora a EAE suprimindo a produção de IL-17 e inibindo a diferenciação de células Th17 in vitro. A eriocalixina B também se mostrou eficaz para inibir TH17 e EAE por meio do direcionamento das vias de sinalização Janus Kinase/Signal Transducer e Activator Of Transcription and Nuclear factor-kappaB. Verificou-se que a fórmula TCM, como a injeção de Qingkailing, melhora a uveíte autoimune experimental (EAU) em ratos. A injeção de Qingkailing pode aliviar a uveíte autoimune em ratos, inibir a diferenciação para células efetoras Th1 e Th17 e a secreção de citocinas relevantes. Composto puro de Daphne odora var. marginata (D. marginata) também foi encontrado para inibir TH17 e, portanto, exibir efeitos inibitórios no modelo CIA.

Um dos estudos de referência publicados na Science and Nature Chemical Biology é o exemplo da halofuginona, um componente ativo da tradicional raiz de hortênsia chinesa (Dichroa febrifuga), usada para tratar a malária há milhares de anos. Uma equipe de pesquisa colaborativa liderada pelo Dr. Mark Sundrud no Departamento de Patologia, Harvard Medical School e Immune Disease Institute, Boston, MA, relatou que a halofuginona interrompeu a progressão de camundongos com encefalomielite autoimune experimental (EAE) e TH17. É importante ressaltar que, ao contrário de outras terapias para doenças autoimunes, a halofuginona não tem o efeito indesejável de suprimir o outro sistema imunológico.

Os investigadores estabeleceram algumas plataformas para triagem de ervas chinesas não apenas para modular PD-1/PD-L1, IL-17, mas também para detecção de células dendríticas e ativação de células T (Painel de Teste de Imunogênio).

A hipótese é que a modulação de células dendríticas e células T pela medicina tradicional chinesa pode ser uma intervenção aplicável para tratar algumas das doenças imunológicas, como câncer, alergia e doenças autoimunes. Estudos que possam se encaixar no nicho, compreendendo a função e o mecanismo das ervas chinesas nas células imunológicas e seu caminho, terão amplo significado clínico e imunológico. A conclusão bem-sucedida dos estudos propostos fornecerá um forte suporte para um ensaio clínico da medicina tradicional chinesa para tratar pacientes com doenças imunológicas.