Immunoassay og regulering av tradisjonell kinesisk medisin på kreftpasienter

Tradisjonell kinesisk medisin (TCM) og dendrittiske celler (DC) aktivering/modning En av de viktige tilnærmingene til vellykket kreftimmunterapi er generering av spesifikke T-celleresponser av dendritiske celler (DC). DC-er er de mest potente antigenpresenterende cellene for naive T-celler, på grunn av deres høye uttrykk for MHC og co-stimulerende molekyler. DC-er omfatter flere undergrupper, og deres roller i presentasjonen av antigener avledet fra patogener, vaksiner og selvvev begynner nå å bli belyst. Umodne DC-er (iDC-er) bosatt i periferi har en høy evne til å endocytere antigener og bli modne DC-er (mDC-er) på en rekke stimuli gjennom Toll-lignende reseptorer (TLR). Imidlertid letter iDC-er immuntoleranse og fullstendig mDC-er kan fremme immunresponser. Inntil nå er det noen studier som har vist at TCM kan fremme aktiveringsstatusen til DC for å forbedre immunresponsene gjennom TLR, som er preget av økt ekspresjon av co-stimulerende molekyler, MHC klasse II og flere cytokiner. Ganoderma lucidum og Cordyceps sinensis har blitt mye brukt i asiatiske land for å ha gunstige effekter på menneskers helse. Ganoderma lucidum polysakkarider har blitt rapportert å indusere DCs-modning og fremme cytotoksisiteten til spesifikke CTL. Dessuten var Ganoderma lucidum polysaccharides i stand til å indusere DC-aktiveringsmarkørproduksjon og cytokinekspresjon gjennom TLR-4-signalveien. Imidlertid fungerte denne karakteren om TCM som TLR-agonister kunne søke å utvikle trygt og effektivt adjuvans i vaksinegenerering.

Tradisjonell kinesisk medisin (TCM) og T-celleaktivering T-celler er hovedregulatorene for adaptive immunresponser. Riktige T-celleresponser er avgjørende for at vertene skal orkestrere tilstrekkelig adaptiv immunitet. Klassisk sett har TH1/TH2-hypotesen tjent immunologisamfunnet godt, spesielt når det gjelder å forstå smittsomme og allergiske sykdommer. Regulatoriske T-celler (Treg) er undertrykkende T-celler som regulerer effektor-T-celleimmunitet. Likevel passer ikke denne modelldosen alle systemer når det gjelder studiet av organspesifikke autoimmune sykdommer. Det har imidlertid også blitt mer og mer klart at mange kompliserte patologiske situasjoner ikke enkelt kan forklares med TH1-celle- og TH2-celleparadigmet. Forsøk på å løse disse problemene de siste årene har resultert i oppdagelsen av TH17-celler.

T-celleimmunitet er avgjørende for antitumorimmunitet. Gitt deres betydning i immunresponser og sykdommer, er det viktig å forstå reguleringen av T-celleimmunitet. I immunsystemet ble forskjellige linjer av immunceller konvensjonelt skilt ut av morfologien og uttrykket av en klynge av differensieringsmarkører på celleoverflaten. TH1-celler som lager IL-2 og IFN-r er viktige for overfølsomhetsreaksjoner av forsinket type, mens TH2-celler som lager IL-4 fremmer IgE-produksjon og allergisk reaksjon. Differensiering av TH1- og TH2-celler hovedsakelig gjennom induksjon av distinkte transkripsjonsprogrammer. Aktivering av signaltransdusere og aktivatorer av transkripsjon 1 (STAT1) av IFN-r og STAT4 av IL-12 driver uttrykk for T-bet for TH1-programmering. På den annen side fremmer aktivering av STAT6 av IL-4 GATA3-ekspresjon i TH2-celler. En revisjon av TH1/TH2-hypotesen ble foreslått frem til oppdagelsen og IL-23 og IL-17. TH17-celle er en distinkt T-hjelpercellepopulasjon som spiller en avgjørende rolle i CD4+ T-cellemediert adaptiv immunitet. Forpliktelse til TH17-veien krever tilstedeværelse av både IL-6 og TGF-a under in vitro-kultur. Disse cellene, forskjellige fra de klassiske TH1- og TH2-cellene, produserer ikke IFN-r eller IL-4, men uttrykker på den annen side IL-23-reseptoren og IL-21, IL-22 og IL-17F. ROR-rt, ROR-rt er også sterkt uttrykt i TH17-celler og kan induseres av TGF-a og IL-6. Våre tidligere studier viste for første gang et in vivo-krav for STAT3 i TH17-mediert autoimmunitet. I tillegg fant etterforskerne at STAT3 er nødvendig for vedlikehold av endogene TH17-celler. I en nyere rapport fant etterforskerne også at CD8 T-celler, som deres CD4-motstykker TH17, kan være skjevt mot IL-17-produksjon in vitro og in vitro.

Manipulering av T-celleimmunitet med kinesiske urter er et lovende felt å utforske. Mange urter ble rapportert å regulere T-celleaktiveringen. Tanshinlakton A fra Salvia miltiorrhiza Bunge reduserte IL-2- og IFN-y-genuttrykket betydelig gjennom reduksjon av MAPK-aktivering i fytohemagglutininaktiverte mononukleære celler fra perifert blod. Periplocoside E (PSE) ble vist å doseavhengig hemme anti-CD3-indusert primær T-celleproliferasjon, aktivering for IL-2R (CD25)-ekspresjon og IFN-y og IL-2-produksjon på transkripsjonsnivå ved å hemme aktiveringen av ERK og JNK. Videre ble kurarinol rapportert å øke nivået av HBV-spesifikk CTL ved å nedregulere perifert blod HBV-spesifikk CTL-overflate-PD-1-ekspresjon av CHB-pasienter.

Alle disse vil støtte etterforskernes hypotese om at modulering av dendrittiske celle- og T-celle-immunitet med kinesiske urter eller cytokiner kan være en anvendelig intervensjon for å modulere immunitet, for eksempel for å fremme antitumorimmunitet mot kreft. Den vellykkede gjennomføringen av de foreslåtte studiene vil gi en sterk støtte for fremtidig utvikling av anti-kreft immunterapi av kinesiske urter.

Tradisjonelle kinesiske urter som en farmakologisk tilnærming for å modulere immunitet Kreftimmunterapi, allergi og autoimmune sykdommer er blant de kroniske sykdommene som står for dødsfall og økonomiske byrder i Taiwan og andre moderne land. Sykdommer som revmatoid artritt (RA), SLE, multippel sklerose, ankyloserende spondylitt, vaskulitt, psoriasis og Sjøgrens syndrom er vanlige autoimmune sykdommer som forårsaker ikke bare livslangt ubehag, men også funksjonshemninger hos pasientene. Kreftimmunterapi er lovende. Mange av autoimmune sykdommer og vanskelige å behandle allergier er nå funnet å være assosiert med IL-17-mediert patologi. Den nåværende behandlingen er imidlertid begrenset. Nylig har målrettet terapi som Etanercept (varenavn Enbrel), et biofarmasøytisk middel som forstyrrer tumornekrosefaktor (TNF; et løselig inflammatorisk cytokin), blitt utviklet for å behandle noen av de autoimmune sykdommene. Imidlertid har hemming av TNF vesentlig fremmet behandlingen av inflammatoriske sykdommer. Fordi TNF og IL-17 har delte funksjoner, er begrunnelsen for å teste IL-17-hemmere i klinikken ofte basert på konseptet om at pasienter som ikke responderer på TNF-hemmere kan ha en IL-17-drevet sykdom. Autoimmune sykdommer som revmatoid artritt og multippel sklerose er vanlige autoimmune sykdommer som forårsaker ikke bare livslangt ubehag, men også funksjonshemninger hos pasientene. Den nåværende behandlingen for disse autoimmune sykdommene er begrenset til analgesi, antiinflammatoriske legemidler, steroider, sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDs) og immunsuppressiva. Nyere studier i musemodeller og hos mennesker har identifisert en nøkkelrolle til IL-17- og TH17-celler i patogenesen av betennelse og autoimmunitet så vel som i vertsforsvar mot visse patogener.

I mellomtiden er det noen studier som bruker kinesiske urter for å modulere CD4 TH17-immunitet. Forbindelse ekstrahert fra kinesiske urter, som berberin, viste kraftig effekt som hemmer TH17 i EAE-modellen. Triptolid hemmet også kollagenindusert leddgikt (CIA), en modell av revmatoid artritt, gjennom hemming av CD4 TH17-celler. Periplocoside A ble funnet å forbedre EAE ved å undertrykke IL-17-produksjonen og hemmet differensieringen av Th17-celler in vitro. Eriocalyxin B ble også funnet å være effektivt for å hemme TH17 og EAE gjennom målretting mot Janus Kinase/Signal Transducer og Activator Of Transscription og Nuclear factor-kappaB signalveier. TCM-formel som Qingkailing-injeksjon ble funnet å lindre eksperimentell autoimmun uveitt hos rotter (EAU). Qingkailing-injeksjon kan lindre autoimmun uveitt hos rotter, hemme differensieringen mot Th1 og Th17 effektorceller og den relevante cytokinsekresjonen. Ren blanding fra Daphne odora var. marginata (D. marginata) ble også funnet å hemme TH17 og dermed vise hemmende effekter i CIA-modellen.

En av landemerkestudiene publisert i Science and Nature Chemical Biology er eksemplet på halofuginon, en aktiv komponent i tradisjonell kinesisk urthortensiarot (Dichroa febrifuga), brukt til å behandle malaria i tusenvis av år. Et samarbeidende forskerteam ledet av Dr. Mark Sundrud ved Institutt for patologi, Harvard Medical School og Immune Disease Institute, Boston, MA, har rapportert at halofuginon stoppet utviklingen av eksperimentell autoimmun encefalomyelitt (EAE) mus og TH17. Viktigere, i motsetning til andre terapier for autoimmune sykdommer, har ikke halofuginon den uønskede effekten av å undertrykke det andre immunsystemet.

Etterforskerne har etablert noen plattformer for screening av kinesiske urter, ikke bare for modulering av PD-1/PD-L1, IL-17, men også for påvisning av dendritiske celler og T-celleaktivering (Immunogen Test Panel).

Hypotesen er at modulering av dendrittiske celler og T-celler med tradisjonell kinesisk medisin kan være en anvendelig intervensjon for å behandle noen av de immunologiske sykdommene som kreft, allergi og autoimmune sykdommer. Studier som kan passe til nisjen, forstå funksjonen og mekanismen til kinesiske urter på immunceller og dens vei, vil ha bred klinisk og immunologisk betydning. Den vellykkede gjennomføringen av de foreslåtte studiene vil gi en sterk støtte for en klinisk utprøving av tradisjonell kinesisk medisin for å behandle pasienter med immunologiske sykdommer.