Test immunologiczny i regulacja tradycyjnej medycyny chińskiej u pacjentów z rakiem

Tradycyjna medycyna chińska (TCM) i aktywacja/dojrzewanie komórek dendrytycznych (DC) Jednym z ważnych podejść do skutecznej immunoterapii raka jest generowanie specyficznych odpowiedzi komórek T przez komórki dendrytyczne (DC). DC są najsilniejszymi komórkami prezentującymi antygen dla naiwnych limfocytów T, ze względu na ich wysoką ekspresję MHC i cząsteczek kostymulujących. DC obejmują kilka podzbiorów, a ich rola w prezentacji antygenów pochodzących z patogenów, szczepionek i własnych tkanek zaczyna być obecnie wyjaśniana. Niedojrzałe DC (iDC) znajdujące się na peryferiach mają wysoką zdolność do endocytozy antygenów i stają się dojrzałymi DC (mDC) pod wpływem różnych bodźców poprzez receptory Toll-podobne (TLR). Jednak iDC ułatwiają tolerancję immunologiczną, a mDC w pełni mogą promować odpowiedzi immunologiczne. Do tej pory niektóre badania wykazały, że TCM może promować stan aktywacji DC w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznych poprzez TLR, które charakteryzują się zwiększoną ekspresją cząsteczek kostymulujących, MHC klasy II i kilku cytokin. Ganoderma lucidum i Cordyceps sinensis były szeroko stosowane w krajach azjatyckich, aby mieć korzystny wpływ na zdrowie człowieka. Doniesiono, że polisacharydy Ganoderma lucidum indukują dojrzewanie DC i promują cytotoksyczność specyficznych CTL. Ponadto polisacharydy Ganoderma lucidum były zdolne do indukowania produkcji markerów aktywacji DC i ekspresji cytokin poprzez szlak sygnałowy TLR-4. Jednak ten charakter TCM działał tak, jak agoniści TLR mogliby zastosować do opracowania bezpiecznego i skutecznego adiuwanta w wytwarzaniu szczepionek.

Tradycyjna medycyna chińska (TCM) i limfocyty T aktywujące limfocyty T są głównymi regulatorami adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych. Właściwe odpowiedzi komórek T są niezbędne, aby gospodarze mogli zorganizować wystarczającą odporność adaptacyjną. Klasycznie hipoteza TH1/TH2 dobrze służyła społeczności immunologicznej, szczególnie w zrozumieniu chorób zakaźnych i alergicznych. Komórki T regulatorowe (Treg) są supresyjnymi komórkami T, które regulują odporność efektorowych komórek T. Niemniej jednak ta dawka modelu nie pasuje do wszystkich systemów, jeśli chodzi o badanie chorób autoimmunologicznych specyficznych dla narządów. Jednak stało się również coraz bardziej jasne, że wielu skomplikowanych sytuacji patologicznych nie można po prostu wyjaśnić za pomocą paradygmatu komórek TH1 i TH2. Wysiłki zmierzające do rozwiązania tych problemów w ostatnich latach zaowocowały odkryciem komórek TH17.

Odporność komórek T jest kluczowa dla odporności przeciwnowotworowej. Biorąc pod uwagę ich znaczenie w odpowiedziach immunologicznych i chorobach, ważne jest zrozumienie regulacji odporności limfocytów T. W układzie odpornościowym różne linie komórek odpornościowych były konwencjonalnie rozróżniane na podstawie morfologii i ekspresji klastra markerów różnicowania na powierzchni komórki. Komórki TH1, które wytwarzają IL-2 i IFN-r, są ważne dla opóźnionych reakcji nadwrażliwości, podczas gdy komórki TH2, które wytwarzają IL-4, promują produkcję IgE i reakcję alergiczną. Różnicowanie komórek TH1 i TH2 głównie poprzez indukcję odrębnych programów transkrypcyjnych. Aktywacja przetworników sygnału i aktywatorów transkrypcji 1 (STAT1) przez IFN-r i STAT4 przez IL-12 napędza ekspresję T-bet dla programowania TH1. Z drugiej strony aktywacja STAT6 przez IL-4 promuje ekspresję GATA3 w komórkach TH2. Do czasu odkrycia IL-23 i IL-17 zaproponowano rewizję hipotezy TH1/TH2. Komórka TH17 jest odrębną populacją pomocniczych komórek T, która odgrywa kluczową rolę w odporności nabytej, w której pośredniczą limfocyty T CD4 +. Zaangażowanie w szlak TH17 wymaga obecności zarówno IL-6, jak i TGF-α podczas hodowli in vitro. Komórki te, w odróżnieniu od klasycznych komórek TH1 i TH2, nie wytwarzają IFN-r ani IL-4, ale z drugiej strony wykazują ekspresję receptora IL-23 oraz IL-21, IL-22 i IL-17F. ROR-rt, ROR-rt również ulegają silnej ekspresji w komórkach TH17 i mogą być indukowane przez TGF-a i IL-6. Nasze poprzednie badania wykazały po raz pierwszy wymóg in vivo dla STAT3 w autoimmunizacji, w której pośredniczy TH17. Ponadto badacze stwierdzili, że STAT3 jest niezbędny do utrzymania endogennych komórek TH17. W nowszym raporcie badacze odkryli również, że limfocyty T CD8, podobnie jak ich odpowiedniki CD4 TH17, mogą być ukierunkowane w kierunku produkcji IL-17 in vitro i in vitro.

Manipulowanie odpornością komórek T za pomocą chińskich ziół to obiecujące pole do zbadania. Doniesiono, że wiele ziół reguluje aktywację limfocytów T. Tanshinlakton A z Salvia miltiorrhiza Bunge znacznie zmniejszał ekspresję genów IL-2 i IFN-γ poprzez redukcję aktywacji MAPK w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej aktywowanych fitohemaglutyniną. Wykazano, że periplocozyd E (PSE) w sposób zależny od dawki hamuje indukowaną anty-CD3 proliferację pierwotnych limfocytów T, aktywację ekspresji IL-2R (CD25) oraz wytwarzanie IFN-γ i IL-2 na poziomie transkrypcji poprzez hamowanie aktywacji ERK i JNK. Ponadto stwierdzono, że kurarinol zwiększa poziom CTL specyficznych dla HBV poprzez obniżanie ekspresji PD-1 na powierzchni CTL swoistej dla HBV krwi obwodowej u pacjentów z CHB.

Wszystko to potwierdzi hipotezę badaczy, że modulacja odporności komórek dendrytycznych i komórek T przez chińskie zioła lub cytokiny może być odpowiednią interwencją w modulowaniu odporności, na przykład w celu promowania odporności przeciwnowotworowej na raka. Pomyślne zakończenie proponowanych badań będzie silnym wsparciem dla przyszłego rozwoju immunoterapii przeciwnowotworowej za pomocą ziół chińskich.

Tradycyjne chińskie zioła jako farmakologiczne podejście do modulowania odporności Immunoterapia raka, alergie i choroby autoimmunologiczne należą do chorób przewlekłych, które odpowiadają za śmierć i obciążenia ekonomiczne na Tajwanie i innych współczesnych krajach. Choroby takie jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), SLE, stwardnienie rozsiane, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie naczyń, łuszczyca i zespół Sjögrena są częstymi chorobami autoimmunologicznymi, które powodują nie tylko dyskomfort na całe życie, ale także niepełnosprawność pacjentów. Immunoterapia raka jest obiecująca. Obecnie stwierdzono, że wiele chorób autoimmunologicznych i trudnych do leczenia alergii jest związanych z patologią, w której pośredniczy IL-17. Jednak obecne leczenie jest ograniczone. Ostatnio opracowano terapię celowaną, taką jak Etanercept (nazwa handlowa Enbrel), biofarmaceutyk, który zakłóca działanie czynnika martwicy nowotworu (TNF; rozpuszczalna cytokina zapalna), w celu leczenia niektórych chorób autoimmunologicznych. Jednak hamowanie TNF znacznie przyspieszyło leczenie chorób zapalnych. Ponieważ TNF i IL-17 mają wspólne funkcje, uzasadnienie testowania inhibitorów IL-17 w klinice często opiera się na koncepcji, że pacjenci, którzy nie reagują na inhibitory TNF, mogą mieć chorobę wywołaną przez IL-17. Choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów i stwardnienie rozsiane, są częstymi chorobami autoimmunologicznymi, które powodują nie tylko dyskomfort na całe życie, ale także niepełnosprawność pacjentów. Obecne leczenie tych chorób autoimmunologicznych ogranicza się do środków przeciwbólowych, leków przeciwzapalnych, sterydów, leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARD) i leków immunosupresyjnych. Niedawne badania na modelach mysich i ludziach wykazały kluczową rolę komórek IL-17 i TH17 w patogenezie zapalenia i autoimmunizacji, a także w obronie gospodarza przed niektórymi patogenami.

Tymczasem istnieją badania wykorzystujące chińskie zioła do modulowania odporności CD4 TH17. Związek ekstrahowany z chińskich ziół, takich jak berberyna, wykazywał silną skuteczność hamowania TH17 w modelu EAE. Tryptolid hamował również zapalenie stawów wywołane kolagenem (CIA), model reumatoidalnego zapalenia stawów, poprzez hamowanie komórek CD4 TH17. Stwierdzono, że periplocozyd A łagodzi EAE poprzez hamowanie produkcji IL-17 i hamuje różnicowanie komórek Th17 in vitro. Stwierdzono również, że eriokaliksyna B skutecznie hamuje TH17 i EAE poprzez ukierunkowanie na kinazę janusową / przetwornik sygnału i aktywator transkrypcji oraz szlaki sygnałowe czynnika jądrowego-kappaB. Stwierdzono, że formuła TCM, taka jak zastrzyk Qingkailing, łagodzi eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie błony naczyniowej oka u szczurów (EAU). Wstrzyknięcie Qingkailing może złagodzić autoimmunologiczne zapalenie błony naczyniowej oka u szczurów, hamować różnicowanie w kierunku komórek efektorowych Th1 i Th17 oraz wydzielanie odpowiednich cytokin. Czysty związek z Daphne odora var. Stwierdzono również, że marginata (D. marginata) hamuje TH17, a zatem wykazuje działanie hamujące w modelu CIA.

Jednym z przełomowych badań opublikowanych w Science and Nature Chemical Biology jest przykład halofuginonu, aktywnego składnika tradycyjnego chińskiego korzenia hortensji (Dichroa febrifuga), stosowanego w leczeniu malarii od tysięcy lat. Wspólny zespół badawczy kierowany przez dr Marka Sundruda z Wydziału Patologii Harvard Medical School i Instytutu Chorób Immunologicznych w Bostonie, MA, poinformował, że halofuginon zatrzymał postęp eksperymentalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia (EAE) u myszy i TH17. Co ważne, w przeciwieństwie do innych terapii chorób autoimmunologicznych, halofuginon nie ma niepożądanego efektu tłumienia innego układu odpornościowego.

Badacze stworzyli platformy do badań przesiewowych chińskich ziół nie tylko pod kątem modulowania PD-1/PD-L1, IL-17, ale także wykrywania aktywacji komórek dendrytycznych i komórek T (panel testów immunogennych).

Hipoteza jest taka, że ​​modulacja komórek dendrytycznych i limfocytów T za pomocą tradycyjnej medycyny chińskiej może być odpowiednią interwencją w leczeniu niektórych chorób immunologicznych, takich jak rak, alergia i choroby autoimmunologiczne. Badania, które mogą pasować do niszy, dotyczące zrozumienia funkcji i mechanizmu działania chińskich ziół na komórki odpornościowe i ich szlak, będą miały szerokie znaczenie kliniczne i immunologiczne. Pomyślne zakończenie proponowanych badań zapewni silne wsparcie dla badania klinicznego tradycyjnej medycyny chińskiej w leczeniu pacjentów z chorobami immunologicznymi.