肝細胞がんに対する肝切除術 (AP-LAPO)

背景: 肝細胞癌 (HCC) は、世界で 6 番目に多い悪性腫瘍です。肝硬変患者および B 型肝炎キャリアにおける超音波検査および血清 α-フェトプロテイン濃度によるスクリーニングの実施により、HCC の発生率が増加しています。

EASL、AASLD、および ESMO による国際ガイドラインによると、肝切除、局所アブレーション、および肝移植は、HCC の治癒的治療の主力と見なされています。肝移植片の不足により、肝移植の適用が制限されています。 したがって、肝切除は、HCC および非肝硬変患者の治療選択肢として広く受け入れられています。

HCCが大きい場合、または肝臓内の主要な血管に近い場合は、主要な肝切除術（3つ以上のCouinaudセグメントの切除）が常に必要です。 肝切除術と周術期の患者ケアの技術の進歩により、開放大肝切除術 (OMH) の手術死亡率は、近年 5% 未満に減少しました。 それにもかかわらず、HCC の OMH には、次のような大きな問題が依然としてあります。

1. それは重大な病的状態に関連しています。 患者数の多い施設でも、OMH 後の罹患率は高いままです (30% ～ 40%)。 創傷感染および気管支肺炎は、肝切除後の最も一般的な合併症の 1 つです。 肝臓切除中に肝臓腫瘍を十分に露出させるには、長い切開と胸郭の積極的な後退が必要です。 その結果、胸部の合併症や創傷の問題による敗血症が頻繁に発生します。 さらに、前腹壁の門脈全身側副枝の分割は、別の一般的な合併症である術後腹水の原因となります。
2. 治療目的で行った場合でも、腫瘍の再発率が高くなります。 3年間の再発率は50%以上と報告されています。 ほとんどの再発は、肝内転移または多中心性腫瘍再発の形で、肝臓の残骸で発生します。 再発に関連する危険因子には、顕微鏡的静脈または被膜浸潤などの好ましくない腫瘍因子が含まれます。 したがって、腫瘍細胞の播種が再発の主なメカニズムである可能性があります。 これに関連して、腫瘍細胞の播種につながるOMH中の腫瘍の操作は、潜在的に高い腫瘍再発率に寄与する可能性があります。 さらに、外科的ストレスによって誘発された術後の免疫抑制が、肝臓の残骸における腫瘍増殖を誘発する可能性があることが示唆されています。

腹腔鏡検査は、肝胆道系悪性腫瘍の病期分類と診断において明確な役割を果たします。 しかし、腹腔鏡下肝切除術は、肝臓切除の技術的困難、肝臓切断中の出血の制御の困難さ、および最適な露出のための肝臓の後退のため、まだ広く実践されていません。 高度な腹腔鏡技術により、多くの熱意が腹腔鏡下主要肝切除術 (LMH) で開発されました。 最近のシリーズでは、HCC に対する LMH の実現可能性と安全性が証明されています。 報告されたシリーズの選択基準には、最大10cmの腫瘍サイズと、1つの肝葉に限定された単一または複数の腫瘍が含まれていました。 全体のコンバージョン率は約 10% でした。 院内死亡はなく、罹患率は約10%でした。 腹腔鏡手術の文書化された利点 (傷や胸部の合併症が少なく、入院期間が短い) とは別に、理論的には、LMH は OMH よりも腫瘍学的に利点があります。 LMH は、OMH よりも術中の失血が少ないため、外科的ストレスや免疫抑制が少なくなる可能性があります。 さらに、腹腔鏡器具を使用すると、腫瘍の操作が最小限になり、手術中の癌細胞の拡散が少なくなります。 潜在的に、術後の腫瘍の再発が減少し、患者の生存期間が延長される可能性があります。

今日まで、LMH と OMH を比較する傾向スコア マッチングを使用したレトロスペクティブ研究のみが報告されています。 これらの研究では、調査対象の患者数は各対応治療群で少なく (< 40)、報告された 2 年全体 (86% - 88% 対 85% - 100%) および無再発生存率 (72% - 83%) % 対 81% - 85%) の割合は、OMH と LMH の間で同等でした。 それにもかかわらず、LMH は OMH よりも全生存率と無再発生存率が高いという傾向があります。 これらの研究は、OMH よりも LMH の潜在的な腫瘍学的利点を示すには不十分であった可能性があります (タイプ II エラー)。 EASL、AASLD、および ESMO のガイドラインによると、LMH に関するデータは限られているため、HCC に対する LMH の役割はまだ定義されていません。 腹腔鏡下肝切除術の分野では、腹腔鏡下肝手術に関する欧州ガイドライン会議 (サウサンプトン コンセンサス) によると、LMH の短期転帰に関するデータは限られており、長期転帰に関するデータはありませんでした。 これらの理由により、その潜在的な腫瘍学的利点に関して、HCCに対するLMHの役割を定義することを目的とした前向き研究が急務です。

主任研究者の機関 (香港中文大学外科) では、腹腔鏡検査 (n = 112) または開腹肝切除 (n = 224) (主要な肝切除が 40.5% を占める)、術中出血量 (中央値: 159 mL 対 419 mL)、輸血率 (0% 対 4.5%)、罹患率 (5.4% 対 28.1%) 開腹群よりも腹腔鏡下群の方が有意に低かった。 病院死亡率 (0% 対 0.4%)、長期全生存率 (5 年: 56% 対 42%)、および無再発生存率 (5 年: 36% 対 33%) は、グループ間で同等でした。 (補足情報を添付) この経験をもとに、研究責任者は、HCC に対する LMH と OMH を比較するオープン ラベル前向き多施設ランダム化試験 (AP-LAPO 試験) を提案します。 この研究には、肝臓手術に特化した 5 つの大規模センターが含まれ、アジア太平洋地域 (香港、四川、広州、佛山) で LMH と OMH をサポートする施設があります。 これらのセンターは、年間少なくとも 30 の LMH または OMH を実施しています (香港中文大学、中央値 No. = 51;光華病院、中央値なし。 = 30;四川大学の西中国医学部、中央値なし。 120;東部肝胆道外科病院および研究所、中央値なし。 = 115;佛山第一人民病院、中央値なし。 = 102)、LMH または OMH 後に優れた周術期および腫瘍学的転帰を達成している (手術死亡率 1% - 2%; 合併症率 14% - 23%; 2 年全生存率 85% - 88%; 2 年疾患-自由生存率 81% - 84%)。

目的と仮説: 主な目的は、LMH は OMH よりも外科的ストレスや免疫抑制が少ないため、腫瘍の再発が少なく、生存率が高いという仮説を検証することです。 主要評価項目は、2 年間の無再発生存です。 副次評価項目には、病院での死亡率、罹患率、生活の質、およびグループ間の全生存率が含まれます。 また、ストレス関連のサイトカイン（インターロイキン-6 [IL-6] および免疫抑制酸性タンパク質 [IAP]）も周術期に測定されます。

サンプルサイズの推定: 以前に報告されたシリーズによると、OMH 後の 72% という報告された 2 年無再発生存率と LMH 後の予想 88% (約 20% の改善) に基づいて、106 人の患者を各アームに募集する必要があります腹腔鏡下肝切除と開腹肝切除の間の 0.05 レベルの両側有意差で 80% 検出力の統計的に有意な差を示すため、10% の脱落率を許容します。 このサンプルサイズは、OMH 群の 50% から LMH 群の 30% への 2 年腫瘍再発の減少の検出も同様の検出力と有意水準で可能にします。 主治医のユニットは、香港における HCC の管理のための主要な照会センターであり、年間 150 を超える新しい症例が見られます。 香港には他に 1 つのセンターがあり、中国本土には 3 つのセンターがあり、HCC 患者の腹腔鏡手術と開腹手術の両方に特化しており、紹介患者数は年間 50 ～ 200 人です。 各参加センターで募集される予定の患者数は次のとおりです (香港中文大学、N = 32; Kwong Wah 病院、N = 20; 四川大学西中国医科大学、N = 50; 東部肝胆外科病院 &研究所、N = 50; 佛山の最初の人民病院、中央値なし。 = 60) したがって、約 12 か月で募集を完了することができると予想されます。 すべての患者は、治療後少なくとも 24 か月間観察されます。 したがって、フォローアップを含めた総研究期間は、資金提供期間として約 3 年と見積もられます。 資金調達期間の後、リクルートされた患者は、長期的な結果を評価するために、手術後 5 年まで定期的にフォローアップされます。

統計分析：ＳＰＳＳバージョン１１．０（ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．、シカゴ、イリノイ州）を使用して統計分析を実施する。 2年間の無再発生存率（主要な結果）は、カプラン・マイヤー法によって評価され、研究グループ間のログランク検定によって比較されます。

他の二次結果の測定は、カテゴリ変数のカイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定、およびグループ間の連続変数のマンホイットニー U 検定を使用して比較されます。 全生存率は再びカプラン・マイヤー法によって計算され、グループ間のログランク検定によって比較されます。 P < 0.05 は統計的に有意と見なされます。

倫理的配慮: 研究のすべての側面は、電話インタビューまたはスクリーニング訪問中に各被験者と議論されます. 情報シートが提供され、各被験者には、参加前に医学的アドバイスを求めたり、研究について友人や家族と話し合ったりする機会が与えられます。 各ボランティアは、添付のフォームに従って、書面によるインフォームド コンセントを提供し、被験者はいつでも自由に研究を取り下げることができます。 この研究は、1975 年のヘルシンキ宣言およびその後のバージョンの倫理基準に従って実施されます。 個々のセンターの幅広い機関審査からの倫理承認が求められます。

臨床応用への関連性: 提案された研究は、従来の開腹手術と比較して、肝細胞癌 (HCC) に対する腹腔鏡下主要肝切除術の潜在的な利点を調査する非盲検前向き多施設ランダム化試験です。 これには、肝細胞がんの発生率が高いアジア太平洋地域の 5 つの大規模手術センターが含まれます。 この研究の結果は、主要な肝切除が必要な HCC の最良の治療オプションに関するレベル 1 の証拠を提供します。 このような情報は、HCC の管理アルゴリズムにおける専門的実践における証拠に基づく方針に影響を与えます。 OMH 後は術後の合併症や腫瘍の再発が多いため、この研究でテストされた LMH の潜在的な利点は、これらの問題を軽減するのに役立ちます。 最終的に、HCC 患者の長期生存率は改善される可能性があります。