Hépatectomie majeure laparoscopique versus ouverte pour le CHC Hépatectomie pour le carcinome hépatocellulaire (AP-LAPO)

Contexte : Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la sixième tumeur maligne la plus fréquente au monde. La pratique du dépistage par échographie et concentration sérique d'alpha-foetoprotéine chez les patients cirrhotiques et les porteurs de l'hépatite B a entraîné une augmentation de l'incidence du CHC.

L'hépatectomie, l'ablation locale et la transplantation hépatique sont considérées comme le pilier du traitement curatif du CHC selon les directives internationales de l'EASL, de l'AASLD et de l'ESMO. La pénurie de greffons hépatiques a limité l'application de la transplantation hépatique. L'hépatectomie est donc largement acceptée comme l'option de traitement de choix pour les patients atteints de CHC et de foie non cirrhotique.

Une hépatectomie majeure (résection de > 3 segments de Couinaud) est toujours nécessaire lorsque le CHC est volumineux ou proche des principaux vaisseaux sanguins du foie. Avec les progrès des techniques d'hépatectomie et des soins périopératoires aux patients, la mortalité opératoire de l'hépatectomie majeure ouverte (OMH) a été réduite à < 5 % ces dernières années. Néanmoins, OMH pour HCC est toujours associé à des problèmes majeurs comme suit :

1. Elle est associée à des morbidités importantes. Le taux de morbidité après OMH reste élevé (30% - 40%) même dans les centres à fort débit. L'infection de la plaie et la bronchopneumonie sont parmi les complications les plus fréquentes après une résection hépatique. Une longue incision et une rétraction vigoureuse de la cage thoracique sont nécessaires pour obtenir une exposition adéquate de la tumeur hépatique pendant la résection hépatique. En conséquence, des septicémies dues à des complications thoraciques et à des problèmes de plaies sont fréquemment rencontrées. De plus, la division des collatérales porto-systémiques dans la paroi abdominale antérieure contribue à l'ascite postopératoire, qui est une autre complication fréquente.
2. Elle est associée à un taux élevé de récidive tumorale, même lorsqu'elle est pratiquée dans un but curatif. Le taux de récidive à 3 ans est supérieur à 50 %. La plupart des récidives surviennent dans le reliquat hépatique, sous forme de métastase intrahépatique ou de récidive tumorale multicentrique. Les facteurs de risque liés à la récidive comprennent des facteurs tumoraux défavorables tels que l'envahissement microscopique veineux ou capsulaire. Par conséquent, la dissémination des cellules tumorales pourrait être le principal mécanisme de récidive. Dans ce contexte, la manipulation de la tumeur au cours de l'OMH conduisant à la dissémination des cellules tumorales peut potentiellement contribuer à un taux élevé de récidive tumorale. En outre, il a été suggéré que l'immunosuppression postopératoire induite par le stress chirurgical peut induire une croissance tumorale dans le foie restant.

La laparoscopie a un rôle bien défini dans la stadification et le diagnostic des hémopathies malignes. Cependant, l'hépatectomie laparoscopique n'a pas encore été largement pratiquée, en raison des difficultés techniques de la résection hépatique, de la difficulté de contrôle de l'hémorragie lors de la transection hépatique et de la rétraction du foie pour une exposition optimale. Avec les techniques laparoscopiques avancées, beaucoup d'enthousiasme a été développé dans l'hépatectomie majeure laparoscopique (LMH). Des séries récentes ont prouvé la faisabilité et l'innocuité du LMH pour le CHC. Les critères de sélection de la série rapportée comprenaient une taille de tumeur jusqu'à 10 cm et des tumeurs simples ou multiples confinées à un lobe du foie. Le taux de conversion global était d'environ 10 %. Il n'y a pas eu de mortalité hospitalière et le taux de morbidité était d'environ 10 %. Outre les avantages documentés de la chirurgie laparoscopique (moins de complications de la plaie et de la poitrine et durée d'hospitalisation plus courte), théoriquement, le LMH présente des avantages oncologiques par rapport à l'OMH. LMH peut entraîner moins de stress chirurgical et d'immunosuppression en raison d'une perte de sang peropératoire moindre que l'OMH. De plus, en utilisant des instruments laparoscopiques, cela implique une manipulation minimale de la tumeur et une moindre dissémination des cellules cancéreuses pendant la chirurgie. Potentiellement, la récidive tumorale postopératoire pourrait être réduite et donc la survie des patients pourrait être prolongée.

À ce jour, seules des études rétrospectives utilisant l'appariement par score de propension pour comparer LMH à OMH ont été rapportées. Dans ces études, le nombre de patients étudiés était faible (< 40) dans chaque bras de traitement apparié et la survie globale à 2 ans rapportée (86 % - 88 % contre 85 % - 100 %) et la survie sans récidive (72 % - 83 % contre 81 % - 85 %) étaient comparables entre l'OMH et le LMH. Néanmoins, il existe une tendance selon laquelle le LMH est associé à une meilleure survie globale et sans récidive que l'OMH. Il est probable que ces études manquaient de puissance (erreur de type II) pour montrer les avantages oncologiques potentiels du LMH par rapport à l'OMH. En raison de ces données limitées sur le LMH, selon les directives de l'EASL, de l'AASLD et de l'ESMO, son rôle pour le HCC n'est toujours pas encore défini. Dans le domaine de l'hépatectomie laparoscopique, selon l'European Guideline Meeting for Laparoscopic Liver Surgery (consensus de Southampton), il n'y avait que des données limitées sur les résultats à court terme, mais aucune donnée sur les résultats à long terme du LMH. Pour ces raisons, il est urgent de mener une étude prospective visant à définir le rôle du LMH pour le CHC en ce qui concerne ses avantages oncologiques potentiels.

Dans l'institution de l'investigateur principal (le Département de chirurgie de l'Université chinoise de Hong Kong), des données préliminaires utilisant une analyse d'appariement du score de propension sur des patients atteints de CHC (taille médiane = 4 cm) ont subi une hépatectomie laparoscopique (n = 112) ou ouverte (n = 224) (l'hépatectomie majeure représente 40,5 %), la perte de sang peropératoire (médiane : 159 mL contre 419 mL), le taux de transfusion sanguine (0 % contre 4,5 %) et le taux de morbidité (5,4 % contre 28,1 %) étaient significativement plus faibles dans le groupe laparoscopique que dans le groupe ouvert. Les taux de mortalité hospitalière (0 % contre 0,4 %), de survie globale à long terme (5 ans : 56 % contre 42 %) et sans récidive (5 ans : 36 % contre 33 %) étaient comparables entre les groupes. (Informations complémentaires jointes) Fort de cette expérience, l'investigateur principal propose un essai randomisé prospectif multicentrique ouvert (AP-LAPO Trial) comparant le LMH à l'OMH pour le CHC. Cette étude implique 5 centres à haut volume spécialisés dans la chirurgie du foie et avec des installations soutenant LMH et OMH dans la région Asie-Pacifique (Hong Kong, Sichuan, Guangzhou et Foshan). Ces centres réalisent au moins 30 LMH ou OMH par an (The Chinese University of Hong Kong, median no. = 51 ; Hôpital Kwong Wah, médian non. = 30 ; École de médecine de l'ouest de la Chine de l'Université du Sichuan, médiane non. 120 ; Hôpital et institut de chirurgie hépatobiliaire de l'Est, nombre médian. = 115 ; Le First People's Hospital de Foshan, médiane no. = 102), et ont obtenu d'excellents résultats périopératoires et oncologiques après LMH ou OMH (mortalité opératoire 1 % - 2 % ; taux de complications 14 % - 23 % ; taux de survie globale à 2 ans 85 % - 88 % ; maladie à 2 ans - taux de survie libre 81 % - 84 %).

Objectifs et hypothèse : L'objectif principal est de tester l'hypothèse selon laquelle le LMH est associé à moins de stress chirurgical, moins d'immunosuppression et donc moins de récidive tumorale et une meilleure survie que l'OMH. Le critère de jugement principal est la survie sans récidive à 2 ans. Les critères de jugement secondaires comprennent la mortalité hospitalière, la morbidité, la qualité de vie et la survie globale entre les groupes. En outre, les cytokines liées au stress (interleukine-6 ​​[IL-6] et protéine acide immunosuppressive [IAP]) seront également mesurées pendant la période périopératoire

Estimation de la taille de l'échantillon : sur la base d'un taux de survie sans récidive à 2 ans de 72 % après OMH et de 88 % attendu après LMH (amélioration d'environ 20 %) selon une série précédemment rapportée, 106 patients doivent être recrutés dans chaque bras afin de démontrer une différence statistiquement significative avec une puissance de 80 % au niveau de 0,05 de différence significative bilatérale entre la laparoscopie et la résection hépatique ouverte, permettant un taux d'abandon de 10 %. Cette taille d'échantillon permettra également de détecter la réduction de la récidive tumorale à 2 ans de 50 % dans le groupe OMH à 30 % dans le groupe LMH avec une puissance et un niveau de signification similaires. L'unité de l'investigateur principal est un important centre de référence pour la prise en charge du CHC à Hong Kong, avec plus de 150 nouveaux cas vus par an. Il existe un autre centre à Hong Kong et 3 centres en Chine continentale, qui sont spécialisés à la fois dans la chirurgie laparoscopique et ouverte pour les patients atteints de CHC, avec un nombre de patients référés allant de 50 à 200 par an. Le nombre prévu de patients recrutés dans chaque centre participant est le suivant (The Chinese University of Hong Kong, N = 32 ; Kwong Wah Hospital, N = 20 ; West China Medical School of Sichuan University, N = 50 ; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Institute, N = 50 ; The First People's Hospital of Foshan, médian no. = 60) On s'attend donc à ce que le recrutement puisse être achevé en 12 mois environ. Tous les patients seront observés pendant au moins 24 mois après le traitement. Par conséquent, la durée totale des études, y compris le suivi, est estimée à environ 3 ans pour la période de financement. Après la période de financement, les patients recrutés seront suivis périodiquement jusqu'à 5 ans après la chirurgie pour évaluer les résultats à long terme.

Analyse statistique : L'analyse statistique sera effectuée à l'aide de SPSS version 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). La survie sans récidive à 2 ans (critère principal) sera évaluée par la méthode de Kaplan-Meier et comparée par le test du log-rank entre les groupes étudiés.

D'autres mesures de résultats secondaires seront comparées à l'aide du test du chi carré ou du test exact de Fisher pour les variables catégorielles, et du test U de Mann-Whitney pour les variables continues entre les groupes. La survie globale est à nouveau calculée par la méthode de Kaplan-Meier et comparée par le test du log-rank entre les groupes. P < 0,05 est considéré comme statistiquement significatif.

Considération éthique : Tous les aspects de l'étude seront discutés avec chaque sujet lors d'un entretien téléphonique ou d'une visite de sélection. Une fiche d'information sera fournie et chaque sujet aura la possibilité de demander un avis médical ou de discuter de l'étude avec des amis ou de la famille avant de participer. Chaque volontaire donnera son consentement écrit et éclairé, conformément au formulaire ci-joint, et les sujets seront libres de se retirer de l'étude à tout moment. Cette étude sera réalisée conformément aux normes éthiques de la Déclaration d'Helsinki de 1975 et de ses versions ultérieures. L'approbation éthique de l'examen institutionnel général du centre individuel sera demandée.

Pertinence pour les applications cliniques : L'étude proposée est un essai randomisé multicentrique prospectif ouvert portant sur les avantages potentiels de l'hépatectomie majeure laparoscopique pour le carcinome hépatocellulaire (CHC), par rapport à la chirurgie ouverte conventionnelle. Il implique 5 centres de chirurgie à haut volume dans la région Asie-Pacifique, où l'incidence du carcinome hépatocellulaire est élevée. Le résultat de cette étude fournit des preuves de niveau 1 sur la meilleure option de traitement pour le CHC, qui nécessite une hépatectomie majeure. Ces informations influenceront la politique fondée sur des preuves dans la pratique professionnelle dans l'algorithme de gestion du CHC. Étant donné que les complications postopératoires et la récidive tumorale sont importantes après l'OMH, les avantages potentiels du LMH testé dans cette étude aideront à atténuer ces problèmes. En fin de compte, la survie à long terme des patients atteints de CHC pourrait être améliorée.