Epatectomia laparoscopica versus open major per epatectomia HCC per carcinoma epatocellulare (AP-LAPO)

Contesto: Il carcinoma epatocellulare (HCC) è il sesto tumore maligno più comune al mondo. La pratica dello screening mediante ecografia e concentrazione sierica di alfa-fetoproteina nei pazienti cirrotici e nei portatori di epatite B ha portato a una crescente incidenza di HCC.

Secondo le linee guida internazionali di EASL, AASLD ed ESMO, l'epatectomia, l'ablazione locale e il trapianto di fegato sono considerati il ​​cardine del trattamento curativo dell'HCC. La carenza di innesti di fegato ha limitato l'applicazione del trapianto di fegato. L'epatectomia è quindi ampiamente accettata come opzione terapeutica di scelta per i pazienti con HCC e fegato non cirrotico.

L'epatectomia maggiore (resezione di > 3 segmenti di Couinaud) è sempre necessaria quando l'HCC è grande o è vicino ai principali vasi sanguigni all'interno del fegato. Con i progressi nelle tecniche di epatectomia e nella cura perioperatoria del paziente, la mortalità operatoria dell'epatectomia maggiore a cielo aperto (OMH) si è ridotta a <5% negli ultimi anni. Tuttavia, OMH per HCC è ancora associato a gravi problemi come segue:

1. È associato a significative morbilità. Il tasso di morbilità dopo OMH rimane alto (30% - 40%) anche nei centri ad alto volume. L'infezione della ferita e la broncopolmonite sono tra le complicanze più comuni dopo la resezione epatica. Sono necessarie una lunga incisione e una vigorosa retrazione della gabbia toracica per ottenere un'adeguata esposizione del tumore epatico durante la resezione epatica. Di conseguenza, si riscontrano frequentemente sepsi dovute a complicanze toraciche e problemi alle ferite. Inoltre, la divisione dei collaterali porto-sistemici nella parete addominale anteriore contribuisce all'ascite postoperatoria, che è un'altra complicanza comune.
2. È associato ad un alto tasso di recidiva del tumore, anche se eseguito con intento curativo. È stato riportato che il tasso di recidiva a 3 anni è superiore al 50%. La maggior parte delle recidive si verifica nel residuo epatico, nelle forme di metastasi intraepatiche o di recidiva tumorale multicentrica. I fattori di rischio correlati alla recidiva includono fattori tumorali sfavorevoli come l'invasione venosa microscopica o capsulare. Quindi, la disseminazione delle cellule tumorali potrebbe essere il principale meccanismo di recidiva. In questo contesto, la manipolazione del tumore durante l'OMH che porta alla disseminazione delle cellule tumorali può potenzialmente contribuire all'elevato tasso di recidiva del tumore. Inoltre, è stato suggerito che l'immunosoppressione postoperatoria indotta dallo stress chirurgico possa indurre la crescita tumorale nel residuo epatico.

La laparoscopia ha un ruolo ben definito nella stadiazione e nella diagnosi delle neoplasie epatobiliari. Tuttavia, l'epatectomia laparoscopica non è stata ancora ampiamente praticata, a causa delle difficoltà tecniche nella resezione epatica, della difficoltà nel controllo dell'emorragia durante la resezione epatica e della retrazione del fegato per un'esposizione ottimale. Con le tecniche laparoscopiche avanzate, si è sviluppato molto entusiasmo nell'epatectomia maggiore laparoscopica (LMH). Serie recenti hanno dimostrato la fattibilità e la sicurezza di LMH per HCC. I criteri di selezione delle serie riportate includevano dimensioni del tumore fino a 10 cm e tumori singoli o multipli confinati a un lobo epatico. I tassi di conversione complessivi erano di circa il 10%. Non c'era mortalità ospedaliera e il tasso di morbilità era di circa il 10%. A parte i vantaggi documentati della chirurgia laparoscopica (minori complicazioni della ferita e del torace e degenza ospedaliera più breve), in teoria, LMH comporta vantaggi oncologici rispetto a OMH. LMH può comportare meno stress chirurgico e immunosoppressione a causa della minore perdita di sangue intraoperatoria rispetto all'OMH. Inoltre, utilizzando strumenti laparoscopici, comporta una manipolazione minima del tumore e una minore diffusione delle cellule tumorali durante l'intervento chirurgico. Potenzialmente, la recidiva postoperatoria del tumore potrebbe essere ridotta e quindi la sopravvivenza del paziente potrebbe essere prolungata.

Ad oggi, sono stati riportati solo studi retrospettivi che utilizzano la corrispondenza del punteggio di propensione per confrontare LMH con OMH. In questi studi, il numero di pazienti studiati era piccolo (<40) in ciascun braccio di trattamento abbinato e la sopravvivenza complessiva a 2 anni riportata (86% - 88% vs. 85% - 100%) e libera da recidiva (72% - 83 % vs. 81% - 85%) i tassi erano paragonabili tra OMH e LMH. Tuttavia, esiste una tendenza secondo cui LMH è associato a una migliore sopravvivenza complessiva e libera da recidiva rispetto a OMH. È probabile che questi studi fossero sottodimensionati (errore di tipo II) per mostrare i potenziali benefici oncologici dell'LMH rispetto all'OMH. A causa di questi dati limitati su LMH, secondo le linee guida EASL, AASLD ed ESMO, il suo ruolo per HCC non è ancora definito. Nell'ambito dell'epatectomia laparoscopica, secondo l'European Guideline Meeting for Laparoscopic Liver Surgery (consensus di Southampton), c'erano solo dati limitati sull'esito a breve termine ma nessun dato sull'esito a lungo termine della LMH. Con queste ragioni, c'è l'urgenza di uno studio prospettico che miri a definire il ruolo di LMH per l'HCC rispetto ai suoi potenziali benefici oncologici.

Nell'istituto del ricercatore principale (il Dipartimento di Chirurgia, l'Università cinese di Hong Kong), i dati preliminari utilizzando l'analisi di corrispondenza del punteggio di propensione su pazienti con HCC (dimensione mediana = 4 cm) sottoposti a epatectomia laparoscopica (n = 112) o aperta (n = 224) (l'epatectomia maggiore rappresenta il 40,5%), la perdita ematica intraoperatoria (mediana: 159 ml vs. 419 ml), il tasso di trasfusioni di sangue (0% vs. 4,5%) e il tasso di morbilità (5,4% vs. 28,1%) erano significativamente inferiori nel gruppo laparoscopico rispetto al gruppo aperto. La mortalità ospedaliera (0% vs. 0,4%), i tassi di sopravvivenza globale a lungo termine (5 anni: 56% vs. 42%) e senza recidiva (5 anni: 36% vs. 33%) erano comparabili tra i gruppi. (Informazioni supplementari allegate) Con questa esperienza, il ricercatore principale propone uno studio randomizzato multicentrico prospettico in aperto (studio AP-LAPO) che confronta LMH con OMH per HCC. Questo studio coinvolge 5 centri ad alto volume specializzati in chirurgia epatica e con strutture a supporto di LMH e OMH nella regione Asia-Pacifico (Hong Kong, Sichuan, Guangzhou e Foshan). Questi centri eseguono almeno 30 LMH o OMH all'anno (The Chinese University of Hong Kong, median no. = 51; Ospedale Kwong Wah, mediano n. = 30; West China Medical School dell'Università del Sichuan, media n. 120; Ospedale e istituto di chirurgia epatobiliare orientale, mediano n. = 115; Il primo ospedale popolare di Foshan, mediano n. = 102), e hanno raggiunto un eccellente risultato perioperatorio e oncologico dopo LMH o OMH (mortalità operatoria 1% - 2%; tasso di complicanze 14% - 23%; tasso di sopravvivenza globale a 2 anni 85% - 88%; malattia a 2 anni- tasso di sopravvivenza libera 81% - 84%).

Obiettivi e ipotesi: l'obiettivo primario è verificare l'ipotesi che LMH sia associato a meno stress chirurgico, minore immunosoppressione e quindi minore recidiva tumorale e migliore sopravvivenza rispetto a OMH. L'outcome primario è la sopravvivenza libera da recidiva a 2 anni. Le misure di outcome secondari includono la mortalità ospedaliera, la morbilità, la qualità della vita e la sopravvivenza globale tra i gruppi. Inoltre, durante il periodo perioperatorio saranno misurate anche le citochine correlate allo stress (interleuchina-6 [IL-6] e proteina acida immunosoppressiva [IAP]).

Stima della dimensione del campione: sulla base di un tasso di sopravvivenza libera da recidiva riportato a 2 anni del 72% dopo OMH e di un previsto 88% dopo LMH (miglioramento di circa il 20%) secondo una serie precedentemente riportata, è necessario reclutare 106 pazienti in ciascun braccio al fine di dimostrare una differenza statisticamente significativa con una potenza dell'80% al livello 0,05 di differenza significativa bilaterale tra resezione epatica laparoscopica e aperta, consentendo un tasso di abbandono del 10%. Questa dimensione del campione consentirà anche di rilevare la riduzione della recidiva del tumore a 2 anni dal 50% nel gruppo OMH al 30% in LMH con una potenza e un livello di significatività simili. L'unità del ricercatore principale è un importante centro di riferimento per la gestione dell'HCC a Hong Kong, con oltre 150 nuovi casi osservati all'anno. Ci sono un altro centro a Hong Kong e 3 centri nella Cina continentale, specializzati in chirurgia sia laparoscopica che a cielo aperto per pazienti con HCC, con un numero di pazienti di riferimento che va da 50 a 200 all'anno. Il numero pianificato di pazienti reclutati in ciascun centro partecipante è il seguente (The Chinese University of Hong Kong, N = 32; Kwong Wah Hospital, N = 20; West China Medical School of Sichuan University, N = 50; Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital & Institute, N = 50; Il primo ospedale popolare di Foshan, mediano n. = 60) Si prevede quindi che il reclutamento possa essere completato in circa 12 mesi. Tutti i pazienti saranno osservati per almeno 24 mesi dopo il trattamento. Pertanto, il periodo totale di studio, compreso il follow-up, è stimato in circa 3 anni per il periodo di finanziamento. Dopo il periodo di finanziamento, i pazienti reclutati saranno seguiti periodicamente fino a 5 anni dopo l'intervento chirurgico per valutare l'esito a lungo termine.

Analisi statistica: l'analisi statistica verrà eseguita utilizzando SPSS versione 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). La sopravvivenza libera da recidiva a 2 anni (outcome primario) sarà valutata con il metodo Kaplan-Meier e confrontata con il log-rank test tra i gruppi studiati.

Altre misure di esito secondarie saranno confrontate utilizzando il test del chi quadrato o il test esatto di Fisher per le variabili categoriche e il test U di Mann-Whitney per le variabili continue tra i gruppi. La sopravvivenza globale è nuovamente calcolata con il metodo Kaplan-Meier e confrontata con il log-rank test tra i gruppi. P <0,05 è considerato statisticamente significativo.

Considerazione etica: tutti gli aspetti dello studio saranno discussi con ciascun soggetto durante un'intervista telefonica o una visita di screening. Verrà fornito un foglio informativo e ad ogni soggetto verrà data l'opportunità di consultare un medico o di discutere lo studio con amici o familiari prima del coinvolgimento. Ogni volontario darà il consenso informato scritto, secondo il modulo allegato, e i soggetti saranno liberi di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento. Questo studio sarà condotto in accordo con gli standard etici della Dichiarazione di Helsinki del 1975 e delle sue versioni successive. Si cercherà l'approvazione etica dalla revisione istituzionale ampia del singolo centro.

Rilevanza per le applicazioni cliniche: lo studio proposto è uno studio randomizzato multicentrico prospettico in aperto che indaga i potenziali benefici dell'epatectomia maggiore laparoscopica per carcinoma epatocellulare (HCC), rispetto alla chirurgia aperta convenzionale. Coinvolge 5 centri di chirurgia ad alto volume nella regione Asia-Pacifico, dove l'incidenza del carcinoma epatocellulare è elevata. Il risultato di questo studio fornisce prove di livello 1 sulla migliore opzione terapeutica per l'HCC, che necessita di epatectomia maggiore. Tali informazioni influenzeranno la politica basata sull'evidenza nella pratica professionale nell'algoritmo di gestione dell'HCC. Poiché le complicanze postoperatorie e la recidiva del tumore sono sostanziali dopo l'OMH, i potenziali benefici dell'LMH testati in questo studio aiuteranno ad alleviare questi problemi. In definitiva, la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti con HCC potrebbe essere migliorata.